PCL-PEG2000-PCL的水溶液溶解状态变化温度曲线

2020-05-02董欣黄佳娜郭珩王浩

锦州医科大学学报 2020年1期

董欣，黄佳娜，郭珩，王浩

(1.锦州医科大学药学院，辽宁锦州 121000；2.广东药科大学药学院，广东广州 510220)

脂肪族聚酯是医学、药学领域非常具有应用前景的聚合物，其中的聚ε-己内酯(PCL)降解缓慢、具有特殊的机械强度和韧性、对药物透过性好等特点，是医学、药学中较理想的一种聚合物[1-3]。但是该聚合物亲水性差，在体内应用时会产生组织排斥。近20多年，有些研究将其作为组织工程材料和药物载体时，有研究在其上面连接聚氨基酸、聚乙二醇、聚丙烯酸等亲水的高分子以提高其亲水性[4-5]。这其中，聚乙二醇(PEG)是一种非常好的亲水改性和结构改性分子，其结构简单、化学性质稳定、在一定分子量的范围内无毒、无刺激性、可排泄，质均分子量为2000的聚乙二醇2000(PEG2000)就是其中代表性的、较常用的系列聚乙二醇之一。

关于聚ε-己内酯和聚乙二醇嵌段的聚合物的研究很多，不但亲水性增加，而且亲水链段修饰后的嵌段共聚物能够形成新的形态，如胶束、水凝胶、微球、电纺纤维等，是对药物进行包裹和控制释放的有前途的载体[6-7]。研究发现，当两者以聚ε-己内酯-聚乙二醇-聚ε-己内酯方式进行连接时，其在水中的溶解性能随着温度的变化而变化，会发生溶解、胶凝、析出等相变，并且在不同浓度时，其状态变化温度会有规律地变化，最终在以浓度为横坐标、温度为纵坐标的坐标图上形成相变曲线[6-7]1031-1038，94-98。已有的研究主要集中在升温时嵌段共聚物水溶液由胶束溶液向凝胶转变，因为这样载药体系便可以在室温时通过普通注射器在皮下、腔道等人体部位注射，然后在人体温度下相变为凝胶来固定和缓释药物[8-9]。但是这样的高分子的亲水和亲脂链段的比例以及分子量的大小均在狭窄范围内，关于嵌段比例更为广泛的情形研究不是很多。本文研究了结构为聚ε-己内酯-b-聚乙二醇-b-聚ε-己内酯(PCL-PEG-PCL)，聚乙二醇部分分子量为2000，聚ε-己内酯部分分子量分别为500、1000、2000的嵌段共聚物，发现当聚ε-己内酯嵌段长度变化时，聚合物在水中随温度升高有着特殊的相变规律。该聚合物可能有着较好的利用价值和开发前途[2，6-7，10]380-382，1031-1038，94-98。

1 实验材料

聚乙二醇2000(上海阿拉丁试剂有限公司)，ε-己内酯(97.5%上海阿拉丁试剂有限公司)，2-乙基己酸锡(98.2%国药试剂沈阳化学试剂有限公司)，二氯甲烷(分析纯，天津市天力化学试剂有限公司)，石油醚(化学纯，沈阳大禹试剂有限公司)，纯净水(杭州娃哈哈集团)。

2 方法与结果

2.1 PCL-PEG-PCL合成与1HMR表征

首先合成系列的PCL-PEG-PCL，分别将干燥的ε-CL和PEG按不同的比例加入到密封式玻璃聚合管中，用注射器加入1滴Sn(Oct)2，抽真空后置换氮气，反复置换3次后真空下熔融封管，置于150 ℃油浴中搅拌反应12 h。反应结束后，将产物溶于二氯甲烷中，用乙醚沉淀纯化3次，真空干燥至衡重、过夜、密封后，在-30 ℃下冷藏保存[8]。合成路线，见图1。

试验共合成了3种产品，所得产品按PEG分子量和PCL链段的聚合度分别命名为A1、A2、A3，见表1。

图1 PCL-PEG-PCL的合成路线

表1 合成的4种产品

2.2 不同浓度PCL-PEG-PCL水溶液的状态变化温度曲线图

室温下，将所得系列PCL-PEG-PCL用双纯净水溶解，得到15%、17.5%、20%、22.5%、25%、27.5%、30%、32.5%、35%、37.5%、40%、42.5%、45%、47.5%、50%、52.5%、55%、57.5%、60%等系列梯度浓度的澄清溶液后，完全浸没到恒温水浴锅(DF-II集热式，江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司)中，对各个溶液以0.5 ℃/min的升温速率从0 ℃升温至100 ℃，并观察现象。采用翻转试管法中的流动-不流动原则，和澄清溶液-析出沉淀现象判断并记录相转变温度，精确度为±1 ℃，得到系列浓度-温度点后，绘制溶液-凝胶转变相图。

结果如图2所示，发现所测试的3种系列高分子呈现明显的不溶解-溶液-析出沉淀的相行为。具体地，将高分子置入水中后并不迅速溶解，当体系温度升至某值后，高分子才开始溶解，该点为溶解温度，然后逐渐溶解并在体系中形成澄清透明的粘稠溶液，当温度继续升高后，高分子从水中开始析出白色细小固体，该温度为析出温度，并且逐渐大量析出。这样便可以在1种高分子溶液的某个固定浓度得到2个相变点，系列浓度高分子溶液的相变点则会连接成2条状态变化温度曲线：溶解曲线和析出曲线。以及3种变化状态：非溶解状态、溶解状态、析出状态。

从状态变化温度曲线图上可以发现3个基本特征：(1)随着体系中亲脂链段的变长，在同浓度时，其溶解温度越来越高，析出温度越来越低，即高分子溶液状态的“窗口”越来越窄；(2)随着体系中亲脂链段的变长，其在较高浓度时在各个温度局均不能溶解，具体地，A1在约60%时、A2在约50%时、A3在约40%时，故无相应的溶解和析出温度；(3)对于所有嵌段共聚物，随着体系浓度的升高，其溶解温度和析出温度均随之增高。

一般地，药物在固体基质、膏、水凝胶等高分子材料形态中包裹时，其释放速率较慢甚至不释放，在溶液状态时才能充分释放。3种PCL-PEG-PCL中A1的溶解温度在30～50 ℃，A2的溶解温度在40～55 ℃，A3的溶解温度在40～55 ℃。3种共聚物的最低溶解温度接近人体正常体温，最高溶解温度大于人体正常体温15 ℃，显示了一定的温敏性，这为其作为1种新型的药物包裹和释放系统在人体中进行应用提供了基础。比如可以将药物与这些嵌段共聚物制备成固体分散体然后植入病灶局部，通过红外线加热局部的方法来使得植入体系发生相转变，来控制药物释放与否。