中重度宫腔粘连患者术后应用阿司匹林的疗效分析

罗诗卉，吴琼

(1.锦州医科大学湖北医药学院研究生培养基地；2.湖北医药学院附属随州医院，湖北 随州 441300)

宫腔粘连(intrauterine adhesion，IUA)是一种严重危害育龄妇女生殖健康的疾病，是由反复宫腔操作导致的子宫内膜基底层受损而引起，它在1948年被Asherman首次详细描述，又称Asherman综合征。典型症状为继发性不孕、习惯性流产，月经过少或闭经，及因经血不畅而引起的周期性下腹痛等。从21世纪以来，IUA在我国的发病率持续上升，随着宫腔操作的增加而呈逐年增长趋势，成为育龄妇女的常见妇科疾病。宫腔镜下可视地分离粘连宫腔是宫腔粘连的主要治疗方法。Yu D,Wong YM等学者的研究显示中重度宫腔粘连在宫腔镜宫腔粘连分离术(transcervical resection of adhesion，TCRA)后的复粘率可达62.5%[1]，而Roy KK学者说妊娠成功率仅为22.5%～33.3%[2]，其治疗效果不容乐观，宫腔粘连的治疗重点及难点在于子宫内膜的修复。目前，阿司匹林已被广泛用于复发性流产的治疗[3]，目前少有团队研究阿司匹林在中重度宫腔粘连术后的应用，是否能提高TCRA术后妊娠率，改善其预后。本研究旨在探讨阿司匹林是否能促进子宫内膜的生长和修复，降低IUA的复粘率，改善中重度IUA患者术后的月经和生殖预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年1月至2018年7月于随州医院就诊，符合纳入与排除标准的育龄期妇女，其中纳入标准为：(1)按AFS分度法选择中重度的宫腔粘连患者；(2)有生育需求的患者；(3)排卵正常(经B超监测)；(4)无严重心肺疾病，无雌激素、阿司匹林应用的禁忌症。排除标准为：(1)既往月经周期不规则，性激素异常，或者患者的内分泌因素引起闭经，月经减退，不孕；(2)患者无生育需要；(3)患者有男性因素不孕；(4)患者与雌激素和阿司匹林有矛盾，如癌症(乳腺癌和子宫内膜癌)，血栓性疾病，解热镇痛药过敏，严重肝损伤，低凝血酶原血症，维生素K缺乏，血友病，血小板减少，胃或十二指肠溃疡和哮喘。使用前瞻性双盲法，将纳入的40人按照随机数字表分成两组，试验组20人，对照组20人。试验组(TCRA+雌激素+阿司匹林)，年龄在(30±0.5)岁，既往宫腔操作次数包括清宫术、宫腔镜检查等在(2±0.7)次，对照组(TCRA+雌激素)，年龄在(29±0.3)岁，既往宫腔操作次数包括清宫术、宫腔镜检查等在(3±0.5)次，两组既往一般资料相似，具有可比性。研究经过患者同意，并通过医院伦理审查会。

1.2 研究方法

1.2.1 术前采集数据 记录所有患者在月经周期第11～14天行阴道B超测得的子宫内膜厚度。

1.2.2 手术方式 所有筛选后的患者在月经干净后的 3～5 d入院，完善系列检查基本排除手术以及麻醉等禁忌症，在腰硬联合麻醉下使用同一型号宫腔镜器械行TCRA手术，使用单极电凝，以5%甘露醇作为膨宫液，膨宫压力在90～120 mmHg，流速不超过200 mL/min。术中详细记录宫腔情况，手术尽量以解决瘢痕组织，恢复宫腔正常解剖学形态，有效保护残留子宫内膜为终点。

1.2.3 术后辅助治疗 两组患者术后均采用人工周期治疗，于第二天予以戊酸雌二醇药物连服21 d(2 mg，1次/日)，最后7 d 加用黄体酮胶囊(100 mg，1次/日)，均治疗2个周期结束；其中试验组同时每日予以阿司匹林75 mg，口服2个月。两组疗程结束，均于月经干净后3 d来院行宫腔镜检查复查，并再次在月经周期第11～14天行超声检查测子宫内膜厚度。

1.3 随访

内容包括：(1)月经情况：改善以月经量少者治疗后月经量增多或闭经患者治疗后恢复月经为准，月经量的评估参考月经失血图[4]进行，随访1年；(2)内膜厚度：术前术后子宫内膜厚度改善情况做对比，同时统计每组术后子宫内膜厚度大于7 mm的人数；(3)宫腔粘连情况：每组术后疗程结束后行宫腔镜检查，了解有无再粘连，疗效评价有效以痊愈或AFS评分预后等级较术前有下降为标准；(4)妊娠情况：每组患者治疗结束后自然受孕，统计1年内的自然妊娠率。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 比较两组月经恢复情况，试验组术前月经量少者有15人，对照组月经量少者有12人；与术前相比，试验组月经改善率为66.7%，对照组为50.0%，试验组有高于对照组趋势，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 术后2个月两组月经改善情况对比

2.2 比较试验组与对照组子宫内膜厚度，两组术前子宫内膜厚度的比较，差异无统计学意义(P>0.05)，而术后试验组子宫内膜平均值高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。此外，术前两组子宫内膜厚度≥7 mm的患者均有2人，无明显差异，而术后试验组子宫内膜≥7 mm人数为18人，对照组中术后子宫内膜≥7 mm的有15人，见表2。

表2 两组患者子宫内膜厚度比较

2.3 试验组与对照组治疗后宫腔恢复情况的对比，两组宫腔粘连情况均有改善，试验组宫腔粘连治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗后宫腔恢复情况比较

2.4 统计两组1年内妊娠情况，试验组的妊娠率为65%，对照组妊娠率为30%，试验组妊娠率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0. 05)，见表4。

表4 两组患者妊娠情况比较

3 讨 论

IUA是导致育龄期妇女不孕的重要诱因，Roy等学者的研究显示，36%的IUA患者原发不孕，64%的患者继发不孕，53.9%的患者月经量减少，30.3%的患者闭经[2]355-361。这些并发症严重影响育龄妇女的生殖、生理及身心健康，影响家庭稳定。多数学者认为反复的宫腔操作造成子宫内膜基底层受损，内膜新生血管形成障碍，使内膜纤维化、瘢痕愈合而形成粘连。宫腔镜为诊断IUA的金标准，TCRA为治疗IUA 的首选，是治疗IUA的标准术式[5]。宫腔镜直视下，可明确粘连的部位、范围、宫腔形态及输卵管开口情况等，可减少并发症的发生、提高临床疗效及手术安全性。尽管TCRA确实能够分离宫腔粘连，但不能改善子宫内膜，在某种程度上，妊娠结局仍然不尽如人意。因此，术后子宫内膜的修复，是TCRA后治疗的重点，可进一步提高IUA患者的生殖预后。

阿司匹林是非甾体类药物，近年来已被广泛用于复发性流产的治疗，目前少部分研究显示阿司匹林能改善中重度IUA患者的预后，Hsieh等人[6]发现低剂量阿司匹林能够改善子宫内膜薄的不孕症患者的子宫动脉血流量，并显着提高临床妊娠率，微血管重建能够促进术后严重IUA患者的子宫内膜修复。文燕青等人说[7]，重度宫腔粘连电切术后小剂量阿司匹林联合大剂量补佳乐口服可以明显改善其子宫内膜容受性，提高术后试孕患者妊娠率。Chi Y的研究显示[8]，经皮雌激素凝胶和口服阿司匹林联合治疗可能是比单独经皮雌激素治疗更好的策略。追究其原因，它可能是通过使脂肪酸环氧化酶不可逆的乙酰化失活，从而去抑制PGI2和 TXA2的合成，并且通过抗炎作用抑制炎症介质引起的子宫、卵巢血管收缩和血小板聚集，从而改善宫腔内膜局部血液供应。对于术后管理，联合治疗通过增加子宫微血管密度来提高雌激素受体更有效，这可能有助于提高生育率预测。

本实验选取中重度宫腔粘连患者作为研究对象，试验组口服小剂量的阿司匹林时间2个月，这是因为TCRA后，子宫内膜修复通常需要1～2个月[9]。阿司匹林使用75 mg的小剂量，考虑血小板环氧化酶对阿司匹林的敏感性明显高于血管内皮细胞环氧化酶，小剂量阿司匹林50～150 mg/d更能有效抑制合成血小板TXA2，从而抑制血小板活性，预防微血栓形成，改善局部血液循环。既往研究显示[10]，40～324 mg/d口服剂量的阿司匹林对TXA2分泌的抑制作用均>80%， 但其对 PGI2合成的抑制作用随着口服剂量的增加而增加；另有研究发现[11]，小剂量阿司匹林对 PGI2基本无抑制作用。因此，小剂量阿司匹林具有显著的抗血栓及抑制血管收缩作用，这在保证疗效的同时最大限度减少阿司匹林副作用，试验设计合理、科学。

对于大多数IUA的患者来说，成功妊娠才是终极目的。本研究数据显示，阿司匹林可增加子宫内膜厚度，降低TCRA后的复粘率，提高妊娠率。子宫内膜厚度的增加与临床妊娠率和活产率密切相关[12]。宫腔粘连时，子宫内膜萎缩变薄，薄的子宫内膜使种植的胚胎更加靠近基底层的高密度血管及高氧气张力，不利于胚胎的生长[13]，随着子宫内膜厚度增加，临床妊娠率呈上升趋势，有证据表明，子宫内膜厚度至少有7 mm支持胚胎植入[14]。此次研究中试验组术后子宫内膜经治疗后超过7 mm的人数比例高于对照组，这提示阿司匹林或许能为胚胎移植创造良好的条件，而术后复粘率的下降，宫腔形态的重建能够提高妊娠率，改善妊娠结局，促进生育[9]2092-2096，这些理论依据支持术后妊娠的随访结果，试验组妊娠率高于对照组。除术前无月经异常症状的人员，随访两组术后月经改善情况，试验组改善率稍高于对照组，差异尚无统计学意义，这可能与样本量偏少有关。因此，阿司匹林有望改善IUA的长期生殖预后，改善子宫内膜厚度，预防TCRA后复粘。

综上，严重的IUA应该采取综合措施，促进子宫内膜修复是关键，预防IUA复发是关键点，TCRA+防粘连材料+雌激素周期治疗+阿司匹林的综合治疗相互补充，有助于提高治疗效果。阿司匹林应用广泛，操作简单，副作用尚可控制，可减少社会医疗资源的浪费，符合国家二胎政策，适宜基层广泛推广。