急性白血病患者化疗后发生院内感染的临床特点

谭家乐，杨华强，李红，覃骏，郑雪娜

(1.锦州医科大学湖北医药学院研究生培养基地；2.湖北医药学院附属人民医院血液科，湖北 十堰 442000)

急性白血病(acute leukemia，AL)是血液系统常见的恶性肿瘤，化学治疗是其赖以缓解和生存的主要治疗手段，由于疾病本身的特点、化学治疗后严重粒细胞缺乏、免疫抑制剂和糖皮质激素的使用、中心静脉置管和皮肤及黏膜屏障的破坏等使AL患者极易合并感染[1-2]，严重感染使AL患者住院时间延长、经济社会负担增加，严重者甚至危及患者生命[3-4]。尽管AL患者化学治疗后发生院内感染一般会经验性给予广谱抗菌药物或联合应用抗菌药物，但随着病原菌耐药性变迁，加之病原菌培养阳性率低且耗时较长，无法及时指导抗菌药物使用，为临床抗感染治疗带来巨大挑战。因此，为了解AL患者院内感染发生的危险因素、血液病区病原菌分布和耐药情况，以便及时干预和控制感染，我们对210例急性白血病化疗后患者的临床资料进行回顾性分析，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2016年1月1日至2018年12月30日在湖北医药学院附属人民医院血液科住院并接受化学治疗的210例AL患者为研究对象，男110例，女100例，男∶女比例1.1∶1，中位年龄42(12～70)岁。AL患者的诊断和治疗参照成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)中国诊疗指南(2017年版)、中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南(2018年版)和中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(2016年版)。215例AL患者中急性非淋巴细胞白血病(ANLL)131例，急性淋巴细胞白血病(ALL)75例，急性混合细胞白血病(ABL)4例。医院感染诊断标准参照国家卫计委2001年颁布的《医院感染诊断标准》[5]。

1.2 细菌鉴定方法和药敏试验

采用传统鉴定方法，包括菌落形态、生化反应，以及API手工鉴定系统进行细菌鉴定。临床分离菌采用纸片扩散法或自动化仪器法按统一方案进行抗菌药物敏感性试验，参照常见细菌药物敏感性试验报告规范中国专家共识[6]和CLSI 2017版[7]判断结果。药敏纸片(英国Oxoid公司)药敏质控菌株为：金黄色葡萄球菌ATCC 25923、大肠埃希菌ATCC 25922、铜绿假单胞菌ATCC27853、粪肠球菌ATCC 29212，由卫生部临检中心提供。

1.3 统计学方法

应用SPSS 19.0软件进行统计分析。计数资料用n(%)表示。危险因素单因素分析采用χ2检验，多因素分析采用非条件Logistic回归分析模型，P<0.05具有统计学意义。

2 结 果

2.1 AL患者化学治疗后医院感染发生率及主要感染部位

210例AL患者化学治疗共830例次，发生院内感染250例次，总体感染例次率30.1%。感染部位及构成比。可见感染部位主要为呼吸道，其次为胃肠道及肛周、血液、皮肤及软组织等，见表1。

表1 院内感染部位及构成比(%)

2.2 医院感染的危险因素单因素分析

医院感染的单因素危险因素分析，从表中可以看出老年患者、住院时间延长和粒缺持续时间较长、疾病未缓解、中心静脉置管、伴发系统疾病、是否使用层流罩进行感染预防和糖皮质激素使用与院内感染发生有关(P<0.05)，见表2。

表2 AL患者院内感染单因素危险因素分析

2.3 医院感染的危险因素多因素分析

AL院内感染危险因素非Logistic回归分析：以有统计学意义的相关因素为自变量，以感染是否发生为因变量，筛选出中心静脉置管、粒细胞缺乏持续≥7 d、住院时间≥20 d、疾病未缓解为主要危险因素(P<0.05)，见表3。

2.4 院内感染病原菌检出情况

210例患者共送检标本520份，共培养到阳性菌株109株，阳性率为20.1%。阳性标本来源包括痰液40份、大便21份、血液19份、肛周拭子10份、咽拭子8份、小便6份、皮肤分泌物5份。分离病原菌以革兰氏阴性杆菌为主，阳性率59.6%，主要细菌为大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌；革兰氏阳性球菌占31.2%，主要为表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌；真菌占9.2%，主要为白色念珠菌，见表4。

2.5 病原菌耐药性分析

病原菌对抗生素的敏感性和耐药性分析，见表5。本组医院感染病例分离出多重耐药菌(MDR)25株，分别来自于22例患者，MDR的医院感染发生率为22.9%。耐药菌株主要为产超广谱β-内酰胺酶(ESBL阳性)的革兰氏阴性杆菌20株，其中ESBL阳性的大肠埃希菌共18株，占比47.4%，ESBL阳性的肺炎克雷伯菌1株，ESBL阳性的异形枸橼酸杆菌1株；耐甲氧西林的凝固酶阴性的葡萄球菌(MRSCN)共4株，其中表皮葡萄球菌1例，人葡萄球菌2例，凝固酶阴性的的葡萄球菌1例；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)1 株，未发现耐碳青霉烯类的肠杆菌和耐万古霉素的肠球菌。从分离菌株情况看，ESBL阳性的大肠埃希氏菌在培养出的耐药菌株中占比最高，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌最低。

2.6 治疗与转归情况

本组250例次医院感染中有96例次可明确致病菌，即占38.4% (96/250)例次的医院感染有药敏证据可指导治疗，61.6%(174/250)医院感染无检出明确的病原菌，这部分患者按照中国粒缺伴发热患者抗生素使用指南[8]经验性使用静脉抗生素，药物以覆盖革兰氏阴性杆菌的碳青霉烯类抗生素为主，部分患者同时联合针对革兰阳性球菌的利奈唑胺，如抗感染治疗5～7 d后临床症状和发热无缓解则经验性加用抗真菌药物伏立康唑预防真菌感染，经上述治疗后有效率为96.0%(240/250)，无死亡病例。

表3 AL院内感染因素的非条件logistic多元回归分析

表4 AL患者化学治疗后发生院内感染病原菌构成(%)

表5 AL患者医院感染病原菌耐药性分析

注：“-”表示未行抗生素药敏试验

3 讨 论

AL由于疾病本身的特点、化学治疗以及造血干细胞移植后长期粒细胞缺乏、免疫抑制剂和糖皮质激素的使用、皮肤及黏膜屏障的破坏等因素使AL患者极易合并感染。由于化学治疗后AL患者免疫功能减低，特别是严重粒细胞缺乏伴发感染时症状不典型，感染灶和病原菌不明确，因此合理使用抗生素及时控制感染，对改善患者的预后具有重要的意义。本研究探讨210例AL患者化学治疗后院内感染情况，发现感染例次率为30.1%，与刘夫鹏等[9]报道的医院感染率接近，但低于张晓等[10]报道的医院感染率53.4%。本研究发现最常见感染部位为呼吸道，其次为胃肠道及肛周、血液、皮肤及软组织，与国内外相关研究基本一致[11]。感染好发于呼吸道主要因为呼吸道与外界相通病原菌可通过空气和飞沫引起相应部位的感染，此外化学治疗后粒细胞缺乏导致免疫功能的减低、皮肤黏膜屏障的破坏、广谱抗生素的使用和住院时间延长等也与上述部位的感染发病有关[12]。另8.0%患者感染部位不明与AL患者化学治疗后粒细胞缺乏炎症反应不明显，缺乏典型的临床表现，加上病原菌培养阳性率低、耗时长，临床上早期给予经验性抗感染治疗使得病灶得到控制而未表现出临床表现有关。

近年来，国内外对AL院内感染的危险因素研究逐渐增多，但由于各中心纳入分析的因素、分析方法、病人的群体和样本量的不同，相关研究结果存在一定差异。闫晨华等[2]177-182的研究表明粒缺持续时间>7 d、中心静脉置管、胃肠道黏膜炎和既往90 d内暴露于广谱抗生素是粒缺伴发热发生的主要危险因素。Zhai W等[13]发现中性粒细胞减少持续时间>9 d(P=0.019)、中性粒细胞恢复缓慢(P=0.039)、呼吸道感染(P=0.005)是粒缺伴发热患者预后差的危险因素。本研究单因素分析表明：性别、白血病类型，危险度分层与院内感染无显著关系(P>0.05)，而年龄、住院时间、粒缺持续时间、疾病未缓解、中心静脉置管、伴发系统疾病、是否使用层流罩进行感染预防和糖皮质激素使用与院内感染有关(P<0.05)。多因素分析进一步表明年龄、粒细胞缺乏持续≥7 d、住院时间≥20 d、疾病未缓解为主要危险因素(P<0.05)。因此采取合理的化疗方案积极治疗原发病、使用粒细胞集落刺激因子缩短粒缺期、正确合理的使用抗生素预防及治疗感染和良好的临床护理对于改善AL患者化疗后医院内感染具有重要意义。

本研究细菌培养阳性率为20.1%，从病原菌的总体检出率看仍以革兰氏阴性菌为主，阳性率59.6%，主要为大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌；革兰氏阳性菌占31.2%，主要为表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌；真菌占9.2%，主要为白色念珠菌。本研究阳性菌所占比例与2017年中国CHINET耐药细菌监测的数据基本一致(29.2%)，但阴性菌低于其同期结果(70.8%)[14]，但与Yao JF等的结果基本一致[15]。从本研究看革兰氏阴性菌对头孢噻肟、头孢曲松、复方新诺明、阿莫西林克拉维酸钾均有不同程度的耐药，对亚胺培南、美罗培南、头孢吡肟、头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦等药物的敏感率较高，革兰阳性球菌对万古霉素、利奈唑胺敏感率较高。本研究多重耐药菌的发生率为22.9%，从分离菌株情况看，ESBL阳性的大肠埃希氏菌占比最高，占47.4%，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌最低，提示我们应加强医院感染防控措施和抗菌药物临床应用管理办法，防止多药耐药菌株交叉感染及克隆流行，预防和减低多重耐药菌的用药选择压力，在继续做好细菌耐药监测工作的同时加强实验室与临床的沟通，从而发挥耐药监测工作的最大价值。

综上所述，AL患者化学治疗后院内感染发生率高，病原菌构成复杂，影响因素多样。此外，细菌分布及耐药性因恶性血液病患者疾病本身特征及特殊治疗方式、地域差异、时间差异和用药习惯的影响表现出一定差异与变迁性[16]。血液病专科医生应加强恶性血液病患者院内感染病原菌的目标监测，了解本病区细菌耐药情况，并根据特定的监测结果合理选用抗菌药物控制感染至关重要。