PD-1抑制剂(卡瑞利珠单抗)致反应性毛细血管增生症三例并文献复习

龙方园 何 芳 涂 洁 张致琴 许佳丽 尹志强

1南京医科大学第一附属医院皮肤科，南京，210029；2南京医科大学第一附属医院肿瘤科，南京，210029

新型的PD-1抑制剂(卡瑞利珠单抗)引起的反应性毛细血管增生症(reactive capillary hemangiomas, RCHs)是肿瘤患者由于使用了免疫检查点抑制剂即卡瑞利珠单抗后，多发于皮肤或黏膜、与免疫相关的皮肤毒性反应，RCHs目前仅发生于卡瑞利珠单抗，且发生率很高，其他PD-1抑制剂未见报道。本文报道3例实体肿瘤患者应用卡瑞利珠单抗后产生RCHs的病例，并对相关文献进行复习。

1 临床资料

1.1 肺鳞癌与增殖期的RCHs 患者，男，70岁。半年前无明显诱因下出现胸闷、乏力，症状逐渐加重，查胸部直接增强CT提示右肺上叶及下叶占位，考虑肺癌，经皮肺穿刺病理符合鳞状细胞癌，IIIB期。排除相关禁忌后患者于2019年10月5日、11月3日、11月30日在我院呼吸科行“紫杉醇”联合“卡瑞利珠单抗200 mg”治疗。患者自首次治疗后约20天手部出现散在多个、1～2 mm、鲜红色圆形丘疹，随着继续治疗，皮损的大小和数量逐渐增加，右手的一个增大为约4 mm、易碎的丘疹，治疗期间均未发生出血及溃疡。

查体：一般情况可，肺部听诊两肺呼吸音低，心、腹检查未见异常。皮肤科检查：双手手背散在数个、约1～4mm、圆形、鲜红色丘疹，质软，无出血，无触痛。皮肤镜检查：红白均质背景下多个小的边界清晰的红色腔隙，散在分布于皮损区域内(图1)。

诊断：增殖期反应性毛细血管增生症。治疗：未予特殊治疗，建议避免搔抓或摩擦，适当保护，随访观察。1个月后随访，患者皮疹暂无明显变化。

1.2 滑膜肉瘤与增殖期的RCHs 患者，女，64岁。9个月前患者右侧大腿上段内侧触及一质硬包块，无疼痛，逐渐增大，B超提示低回声包块；B超引导下穿刺，病理示滑膜肉瘤；进一步MRI检查提示右侧肱骨近端内侧短收肌及大收肌间占位，考虑软组织来源恶性肿瘤。患者2019年5月14日、6月5日于我院骨科行术前新辅助化疗两周期，7月4日在全麻下行右大腿滑膜肉瘤根治术，术后辅助化疗三周期，治疗效果不佳，故12月1日、12月15日予“卡瑞利珠单抗200 mg”治疗。患者在首次注射卡瑞利珠单抗后躯干逐渐出现多个鲜红色丘疹，随后治疗期间血管增生物的大小和数量均有所增加。

查体：一般情况可，右侧大腿上段内侧可见手术瘢痕，长约10 cm,皮肤无红肿破溃；右侧大腿内侧未触及明显肿块，双侧腹股沟未触及淋巴结，其余各系统检查无明显异常。皮肤科检查：躯干散在数个点状血管新生物，约1～2 mm，其一融合呈桑葚样，约4 mm×10 mm，色鲜红，质软，无出血。皮肤镜检查：红白均质背景下多个小的边界清晰的鲜红色腔隙，散在分布于皮损区域内(图2)。

诊断：增殖期反应性毛细血管增生症。治疗：建议避免搔抓或摩擦，适当保护，随访观察。1个月后随访，患者皮疹暂无明显变化。

1.3 肺鳞癌与消退期的RCHs 患者，男，54岁。患者14年前确诊为右肺腺癌，行“右肺下叶切除术”，术后病理提示切缘干净，考虑右肺低分化腺癌，术后以化疗控制病情；患者化疗期间定期复查CT，CT提示病情进展，两肺多发结节影，并较前增大，考虑转移，故反复多次更换化疗方案，治疗效果不佳，2019年4月复查CT提示双肺结节大小较前相仿，纵膈淋巴结、上腹部静脉旁多发肿大淋巴结，考虑转移，故2019年8月1日、9月8日、10月19日更换治疗方案为“紫杉醇+卡瑞利珠单抗200 mg”，随后因患者肿瘤指标NSE上升，2019年11月26调整方案为“伊立替康+卡瑞利珠单抗200 mg”。出院后复查CT示双肺结节大小较前相仿。患者自首次使用卡瑞利珠单抗约1个月后，头部、上肢、躯干出现多个2～4 mm大的红痣样、珍珠样、桑葚样血管增生物，约2个治疗周期后，治疗间期虽仍有新发皮疹，但部分可消退，颜色较前变淡并缩小。患者头部曾有一个珍珠状血管增生物破裂出血难止，经长时间压迫后止血。

图1～3例1～例3患者皮损及皮肤镜表现，黑框表示行皮肤镜检查的皮损

查体：一般情况可，右肺呼吸音低，其余系统未见明显异常。皮肤科检查：头部、上肢、躯干散在多个血管新生物，呈红痣样、珍珠样、斑片样，色浅红，质软，无出血。皮肤镜检查：红白均质背景下多个小的边界清晰的浅红色腔隙，散在分布于皮损区域内(图3)。

诊断：消退期反应性毛细血管增生症。治疗：建议避免搔抓或摩擦，适当保护，随访观察。一个月后随访，患者皮疹较前继续缩小。

2 讨论

程序性细胞死亡蛋白受体1(programmed cell death receptor 1，PD-1)存在于有免疫功能的T细胞表面，是个非常重要的免疫检查点(immune checkpoint)。程序性细胞死亡蛋白配体1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)在多种肿瘤细胞表面及周围组织中高表达。免疫检查点是免疫系统中起保护作用的分子，可防止T细胞过度激活导致对正常组织产生损害，而肿瘤细胞利用这一特点，通过过度表达免疫检查点分子PD-1而实现免疫抑制，达到免疫逃逸。因此PD-1抑制剂即为免疫检查点抑制剂。而卡瑞利珠单抗，以前称做SHR-1210，是一种高选择性、高亲和力、人源化的、抗PD-1 IgG4单克隆抗体，通过靶向PD-1，抑制PD-1/PD-L1通路来恢复免疫应答，显著提高了晚期肿瘤患者的总体存活率，包括肝癌、食管鳞癌、胃/胃食管交界处癌、鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤和非鳞状、非小细胞肺癌[1]。

PD-1抑制剂与其他抗肿瘤药一样，在出现明确疗效时，会伴随其独特机制相关的独特不良反应，由于其能过度激活免疫系统，因此能诱导出一系列免疫相关不良事件(immune-related adverse events，IrAEs)，最常见的IrAEs累及皮肤、消化道、肝脏、内分泌器官、肺脏等。而卡瑞利珠单抗最常见的IrAEs是反应性毛细血管增生症，因其免疫性与自限性而得名。其他PD-1抑制剂未报道过RCHs的发生。

RCHs的发病机制尚不完全清楚。RCHs的产生可能是由于血管生成促成剂和抑制剂间的不平衡[2]。也有研究显示卡瑞利珠单抗具有靶外结合特异性，它通过调节血管受体(VEGFR2)及卷曲类受体5(FZD5)来刺激血管新生、促进血管瘤形成。尽管卡瑞利珠单抗是高度特异性抗体，但RCHs的发生表明在治疗性抗体开发中，高度特异的靶外结合事件介导的毒性反应需提高重视[3]。

RCHs的发生率非常高，单用卡瑞利珠单抗时发生率达66.8%～97.3%[2,4-11]。卡瑞利珠单抗联合其他化疗药物时发生率可能下降[5,6]。 卡瑞利珠单抗应用于肿瘤治疗的临床特点见表1。

RCHs常多发，散在分布于全身，也可呈聚集性分布。RCHs主要分布于皮肤，最常出现在头部和颈部、躯干和四肢，其他部位如口腔黏膜、鼻黏膜、睑结膜少见，未见内脏器官发生[2,8]。

RCHs的生长周期分为增殖期、平台期和消退期三期[2]。RCHs常在初次用药后出现，从治疗开始到RCHs出现的中位时间为20～42 d[2,7-9]。RCHs出现时间呈剂量依赖性，剂量越大，出现时间越短[2]。RCHs通常分为红痣型、珍珠型、桑葚型、斑片型、瘤样型五型[13]，皮肤RCHs以红痣型最常见，其次为桑葚样聚集，同一患者身上可见多种形态的RCHs，有时类型间可转变，如红痣型增大后转变为珍珠型，珍珠型增大后转变为瘤样型[8]。

初始RCHs常表现为红痣型，呈边界清晰的鲜红色点状丘疹，直径≤2 mm，少部分为斑片型或桑葚型，随着继续治疗，RCHs会逐渐增大，6周增大一倍，前8周生长最快，12周可达最大，最大直径可达40 mm[2]。RCHs的产生具有一个高峰时间，跨过此高峰后，RCHs出现的整体趋势会下降，表现为虽仍有新发皮疹，但新发的皮疹颜色变淡、体积变小、严重程度更轻且新发的次数也逐渐减少。与其他皮肤不良反应相比，只有RCHs在经过高峰后不会复发和恶化。RCHs具有自限性，在治疗期间和治疗后都能自发消退，但完全消退仅出现在停药后[8]。RCHs从出现至消失的中位时间间隔约219 d[8]～221 d[2]；从末次给药到完全复旧的中位时间为53.5 d[2]。

RCHs最常见的并发症是出血，但由于其多累及皮肤，不累及内脏，因此RCHs危险性较低，一般不危及生命，仅影响美观。RCHs经反复出血后变为疣状，质地变硬。

组织病理学可表现为真皮层内薄壁血管呈簇状增生，血管充血扩张，见灶性伴血栓形成趋势。免疫组化染色可见内皮细胞CD31的强染色以及内皮细胞增殖分裂(Ki67)。血管内皮生长因子(VEGF-A)在局灶显著上调并激活VEGFR2信号[2,8]。

RCHs的产生也许可作为判断卡瑞利珠单抗疗效的标志，有研究发现使用卡瑞利珠单抗后产生RCHs的患者，治疗肿瘤的客观有效率为28.9%，而未发生RCHs的患者对药物无应答[2]。

我国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南(2019年)[14]将皮肤毛细血管增生症的分级分为3级(轻度、中度、重度)，由于未见4～5级(危及生命、死亡)，故未进行分级，并针对1～3级提出了处理意见。1级表现为单个或多个结节，最大直径<10 mm，有或无破裂出血，建议继续PD-1抑制剂治疗、出血者进行局部处理以防止感染；2级表现为单个或多个结节，最大直径>10 mm，有或无破裂出血，建议继续PD-1抑制剂治疗、据病情决定是否进行局部治疗(如激光或外科切除)、出血者可进行局部处理以防止感染；3级表现为多个结节并伴感染，建议暂停PD-1抑制剂治疗、据病情决定是否进行局部治疗、发生局部感染时需行抗感染治疗。由于治疗结束后，大多数RCHs可自行消退，因此对于RCHs处理强调的是仔细的观察，而不是积极的治疗，但出血风险高者，如充血严重、易脆、位于易摩擦部位、反复出血的RCHs，局部切除可能是较好的选择。

卡瑞利珠单抗是一种新型的抗PD-1单抗，具有良好的抗肿瘤作用，但随之而来的是新的不良反应。肿瘤医生对卡瑞利珠单抗诱导产生的RCHs已有较多的认识，而皮肤科医生却认识不多，需加强对RCHs的认识并引起重视。