成功救治大剂量维格列汀和二甲双胍致顽固性休克1例并文献复习

余碧珍，郑国营，黄海添，姚淑雯

(广州市花都区人民医院重症医学科，广东 广州 510800)

2型糖尿病是由体内胰岛素分泌不足或胰高血糖素活性增高导致的代谢紊乱，由于对微血管及大血管有损坏，已成为威胁我国人民生命健康的慢性疾病。维格列汀作为新型的口服降血糖药物，可降低糖化血红蛋白、空腹及餐后血糖[1]。二甲双胍为双胍类降血糖药物，通过抑制糖异生和减少糖原分解来降低肝糖生成，作为2型糖尿病一线用药[2]。常规剂量双药联合可以平稳控制血糖，减少药物副作用，但大剂量使用可导致多器官功能受损，且严重者可致命。现就我科成功救治1例口服大剂量维格列汀及二甲双胍中毒，以顽固性休克、严重乳酸酸中毒、胰腺损失为突出表现，现予总结报道。

1 相关资料

患者女，56岁，7小时前服用维格列汀约42片(50mg/片，2100mg)，二甲双胍约120片(0.5g/片，60g)，服药后半小时出现恶心呕吐，无伴腹痛、意识障碍，家属急送至我院急诊就诊，测指尖血糖1.5mmol/L，予洗胃、静推葡萄糖处理后收入重症医学科。既往有2型糖尿病、子宫切除病史，否认药物食物过敏史。入科查体：P67次/分，R22次/分，BP 115/67mmHg，意识模糊，腹平软、无压痛、反跳痛。入口后继续予补液、纠酸、维持血糖等对症支持治疗。入科2h动脉血气示：pH 7.005，血乳酸27.4mmol/L，谷草转氨酶61U/L，谷丙转氨酶36U/L，肌酐126μmol/L，血压需去甲肾0.3～0.5μg/(kg·min)维持，予行PICCO监测血流动力学，在监测指导下进行液体复苏及调整血管活性药物，参数如表1所示。考虑患者药物中毒剂量大，严重休克及乳酸酸中毒，药物均为小分子，血液透析可有效清除，予CRRT治疗。第10h血压76/45mmHg去甲肾1.1μg/(kg·min)，加用肾上腺素及特利加压素升血压。患者于36h后开始血流动力学逐渐稳定，血管阻力逐渐上升，乳酸下降，48h后去甲肾下调至0.4(μg/kg·min)，停用肾上腺素及特利加压素；72h停用血管活性药物，神志转清，诉有腹痛；第4天乳酸正常，血流动力学稳定，停止CRRT治疗；第7天患者生命体征稳定，尿量正常，仍诉有腹痛，体查上腹部有压痛，无反跳痛，淀粉酶213U/L，脂肪酶1133U/L，查上腹部CT提示胰腺未见明显异常，未予特殊处理转普通病房治疗，于第12天腹痛缓解，复查淀粉酶正常，带药出院。

表1 患者入院后相关实验室检查

2 讨论

维格列汀是一种DPP4抑制剂，通过抑制DPP4的蛋白水解酶活性、内源性葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)活性，促进胰岛β细胞释放胰岛素，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，促使胰岛素水平升高，达到降血糖效果[3]。常见的不良反应有鼻咽炎、咳嗽、便秘、多汗头晕及皮肤坏死。此患者入院后持续低血压大剂量去甲肾上腺、肾上腺素、特利加压素维持下表现顽固性休克，文献报道少见。在现在已有假设以及已探索的机制通路中，GLP与心肌动脉上的GLP-1R结合，激活第二信使cGMP(环鸟苷)，增加NOS的水平，使血管舒张；与血管的GLP-1R结合，舒张血管，以上作用可降低血压。相关研究表明，维格列汀可使GIP活性增加2倍，使GLP-1活性增加3倍。患者 口服2.1g维格列汀，入科2h有创血压表现休克血压，PICCO监测高排低阻，病理类型为分布型休克，外周血管阻力低为主，而前负荷参数基本达标，符合外周血管扩张表现。维格列汀口服治疗后血药浓度存在双峰现象，口服给药1h和3h后达峰值，并在体内缓慢释放而不是快速释放。GLP活性增加，患者第10h、24h、48h持续顽固性休克，虽已行CRRT治疗，但药物吸收释放保持峰浓度。维格列汀在持续释放，肠促胰岛素浓度升高，持续CRRT对可加速药物清除。DPP4抑制剂治疗中诱发急性坏死性胰腺炎值得引起关注。动物实验研究，DPP-4抑制剂可导致大鼠胰腺炎和胰腺导管化生的发生率增加，且胰腺导管细胞更新速度加快。第4天患者上腹痛并胰腺指标动态上升，行上腹部CT检查：胰腺未见明显异常。于抑酸、抑制胰酶分泌等处理，患者腹痛好转、胰腺治疗改善。提示伴发药物性胰腺炎。Amori等报道，1例2型糖尿病患者使用维格列汀5周后出现腹痛并血清淀粉酶、脂肪酶异常升高，腹部CT符合急性胰腺炎影像改变[4]。

二甲双胍在国内外大多数2型糖尿病防治指南中，均作为首选一线药物。通过减少肝糖异生及肝糖输出，促进无糖酵解，增加骨骼肌等组织摄取和利用葡萄糖，抑制和延缓胃肠道葡萄糖吸收，改善糖代谢。二甲双胍主要的副作用为低血糖与乳酸酸中毒，其次为皮肤附件系统、消化系统、神经系统。最严重反应为乳酸酸中毒，而且研究表明同剂量相关。过量使用有导致乳酸酸中毒死亡病例报道。大剂量使用二甲双胍是乳酸酸中毒的危险因素[5]。患者顽固性休克，组织灌注差和缺氧，加重肾功能损伤及乳酸中毒程度，而酸中毒导致血压更难于纠正，形成恶性循环反馈。早期给予持续CRRT治疗后乳酸水平快速下降，且血管活性药物逐渐减量，说明CRRT治疗有效。

综上所述，维格列汀及二甲双胍作为联合控制血糖药物，注意剂量相关毒性作用。药物过量治疗首选针对药物导致的致命性副作用及代谢方式行有效清除；检测血流动力学变化，并根据其变化，调整血管活性药物使用及液体复苏，达到目标性液体复苏、避免液体过负荷，提高救治成功率。