替吉奥与卡培他滨分别联合奥沙利铂治疗结直肠癌效果及安全性分析

邱君裕

(广东省河源市龙川县人民医院，广东 河源 517300)

结直肠癌是一种胃肠道常见的恶性肿瘤，近30年发病率升高了3%～4%，但存在较大地区差异性[1]。结直肠癌早期无特异性临床表现，随着肿瘤增长患者会出现便血、右下腹局部疼痛、腹部肿块等症状，随着病情进展，可出现营养不良、长期进行性贫血、消瘦等全身症状，死亡率较高，需尽早诊治。卡培他滨联合奥沙利铂是治疗结直肠癌的常见化疗方案，但因其毒副作用明显部分患者不耐受，且一定程度影响预后，难以满足患者需求。替吉奥是一种新型口服抗肿瘤药，在晚期胃癌患者中取得较好效果[2]。但其在结直肠癌中的应用效果尚不清楚，本研究中分别应用替吉奥、卡培他滨联合奥沙利铂对结直肠癌患者进行治疗，同时对实验室指标、疗效、安全性进行观察分析，旨在探寻一种更有效、更安全治疗结直肠癌的化疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2018年3月至2020年3月收治的结直肠癌患者作为观察对象，入选患者按随机分组法分为两组。观察组44例，男24例，女20例，年龄37～69(53.06±7.51)岁；TNM分期：Ⅲ期26例，IV期18例；病理分型：鳞癌16例，腺癌28例。对照组44例，男26例，女18例，年龄35～70(52.68±7.93)岁；TNM分期：Ⅲ期25例，IV期19例；病理分型：鳞癌19例，腺癌25例。2组患者性别、年龄、肿瘤分期等资料相仿(P>0.05)。

纳入标准：(1)符合结直肠癌诊断标准[3]，经病理检查确诊；(2)预计生存期至少3个月；(3)骨髓储备功能正常；(4)患者对研究知情，并签署知情同意书；(5)研究获本院伦理委员会批准。

排除标准：(1)存在中枢神经转移者；(2)存在机体重要脏器(心、肾、肝)功能不全；(3)合并其他恶性肿瘤；(4)对本研究所用药物过敏者；(5)合并呼吸系统、泌尿系统疾病。

1.2 治疗方法

对照组采用卡培他滨(江苏恒瑞医药股份有限公司；国药准字H20133365；规格0.5g)联合奥沙利铂(苏奥赛康药业有限公司；国药准字H20064296；规格50mg)化疗方案，口服卡培他滨，1000mg/m2，每日2次，连续服用2周，停药7d；静脉滴注奥沙利铂，130mg/m2，溶剂为葡糖糖溶液500mL，于3h内静滴完，第1d。观察组采用替吉奥(Taiho Pharmaceutical Co.,Ltd；注册证号H20130812；规格 25mg)联合奥沙利铂化疗方案，口服替吉奥，用药剂量视患者体表面积而定，体表面积>1.5m2，60mg/次；1.25～1.5m2，50mg/次；<1.25m2，40mg/次，每日2次，连续治疗14d，停药7d。奥沙利铂给药方法及剂量与对照组相同，2组患者连续治疗21d为1个周期，共治疗2个周期。

1.3 疗效评判标准

参照中国结直肠癌诊疗规范(2017年版)[4]中相关标准评估，按照实体肿瘤病灶直径缩小程度对疗效进行评价，肿瘤病灶消失，并维持>4周，评为完全缓解(CR)；病灶较治疗前缩小50%及以上，评为部分缓解(PR)；病灶较治疗前缩小<49%，或出现<25%新病灶评为疾病稳定(SD)；病灶较治疗前增大25%及以上评为疾病进展(PD)。客观缓解率(ORR)：[(CR+PR)/n]×100%，疾病控制率(DCR)：[(CR+PR+SD)/n]×100%

1.4 观察指标

(1)实验室指标：采集患者治疗前、后空腹肘静脉血6mL，分为2管(每管3mL)，一管按3000r/min离心15min，分离血清，采用PT-PCR法对治疗前、治疗后微小RNA-21(miR-21)予以检测，所用试剂盒均购自上海吉玛制药技术有限公司。另一管离心后，取血清冻存在-80℃冰箱中，采用酶联免疫吸附法对癌胚抗原(CEA)予以检测。(2)安全性评估：统计2组不良反应。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 实验室指标

与治疗前相比，两组治疗后miR-21、CEA水平降低，与治疗后对照组比较，观察组以上实验室指标水平更低(P<0.05)，详见表1。

表1 两组实验室指标对比

2.2 临床治疗效果

观察组ORR、DCR均显著高于对照组(P<0.05)，详见表2。

表2 两组临床治疗效果对比[n(%)]

2.3 不良反应

两组神经毒性、白细胞下降不良反应相当(P>0.05)，观察组血小板减少、胃肠道反应、贫血不良反应低于对照组(P<0.05)，详见表3。

表3 两组不良反应率对比[n(%)]

3 讨论

近年来，我国步入老龄化社会，加之生活节奏加快，饮食结构改变，导致结直肠癌发病率呈逐年增高趋势发展。由于结直肠癌早期并无典型临床表现，易被患者忽略，大部分患者确诊时已为晚期，5年生存率较低。临床治疗结直肠癌以延缓肿瘤进展，延长生存期，改善预后为原则，虽然目前临床可通过多种化疗方案对结直肠癌患者进行治疗，但尚无标准统一的最优化化疗方案。

奥沙利铂是一种新型铂类抗肿瘤药物，该药在体内抗肿瘤活性较强[5]。奥沙利铂经静脉给药后可产生水化衍生物，并作用于DNA，通过促使链内与链间交联形成起到抑制DNA合成作用，继而产生细胞毒性，并发挥抗肿瘤活性作用。卡培他滨为氟尿嘧啶类抗肿瘤药物，其对肿瘤细胞高度选择性。卡培他滨本身并无细胞毒性，口服后经小肠吸收，在肝脏及肿瘤内相关酶(如胸苷磷酸化酶、羧酸酯酶)共同作用下转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶(5-FU)，诱导肿瘤细胞凋亡[6]。奥沙利铂通过增强胸苷磷酸化酶活性，并与卡培他滨联合使用，二药可起到协同增强作用，并在奥沙利铂抗肿瘤作用基础上，增强卡培他滨作用，是目前治疗结直肠癌的有效化疗方案。应用奥沙利铂治疗时，患者易出现神经毒性不良反应，而肝肾毒性、骨髓抑制不良反应相对更轻，加之氟尿嘧啶需持续口服给药，因此联合氟尿嘧啶类化疗药卡培他滨治疗，增加了不良反应风险，部分患者不耐受。替吉奥是由替加氟、奥体拉西钾、吉美嘧啶组成的第4代复方制剂，替加氟为5-氟尿嘧啶前体药物，其生物利用度高，在体内可转化为5-FU，且在肿瘤组织中可维持较高浓度，增加了化疗指数。左富义等[7]研究表明，替加氟化疗指数为5-FU的2倍，而毒性较低，仅为5-FU的1/7～1/4。吉美嘧啶通过抑制替加氟释放5-FU，并经二氢嘧啶脱氢酶作用下完成分解代谢，保证血液及肿瘤组织中5-FU有效浓度。奥体拉西钾可直接作用于乳清酸磷酸核糖转移酶中，并具有高度选择性，通过阻断5-FU磷酸化而发挥抗肿瘤作用，由于其在胃肠组织中浓度较高，并能影响5-FU在胃肠道中的分布，故能减少胃肠道不良反应。

miR-21作为miRNA基因之一，在实体肿瘤增殖、侵袭、转移中具有重要作用。CEA是由内胚层细胞分化而来，并存在于癌症细胞 表面的酸性糖蛋白，其在胃肠道肿瘤、食管癌、胰腺癌等恶性肿瘤中均呈高表达，而在正常组织中表达较低。本研究中观察组治疗后miR-21、CEA水平均明显低于同期对照组，且观察组ORR、DCR显著低于对照组，提示治疗结直肠癌，应用替吉奥联合奥沙利铂化疗方案较卡培他滨联合奥沙利铂化疗方案能取得更理想的效果，推测原因是替吉奥化疗指数较普通5-FU化疗指数更强，从而能进一步降低miR-21水平及肿瘤标志物水平，提高疗效。2组神经毒性、白细胞下降发生率相当，而观察组血小板减少、胃肠道反应、贫血不良反应率明显低于对照组，整体而言观察组不良反应轻于对照组，分析原因是替吉奥是在肿瘤细胞及其周围产生高浓度5-FU，且其浓度水平高于外周血中药物浓度，因此最大限度减少不良反应。

综上所述，针对结直肠癌患者治疗，采用替吉奥联合奥沙利铂化疗方案较卡培他滨联合奥沙利铂治疗效果更理想，安全性更佳。