FOLFOX4联合紫杉醇脂质体在治疗晚期胃癌患者中的应用

周 坚 王其美 王容容 章 茜 陈 茂 陈思勤

湖南省中医药研究院附属医院肿瘤科，湖南省长沙市 410006

胃癌起源于胃壁黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，在我国恶性肿瘤中发病率居首位。并且该病早期临床症状不明显，仅伴有上腹不适、食欲下降、乏力、恶心等症状，缺乏特异性，得不到患者的重视，临床诊断时往往患者已经处于中晚期，导致患者错过了最佳手术治疗时机，从而常采用化疗方式治疗[1]。其中FOLFOX4(奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶)化疗方案是目前临床上常用治疗晚期胃癌的方法，但是大量研究报道[2-3]，虽然该化疗方式具有一定的疗效，但是其副作用大。然而，紫杉醇脂质体是一种细胞毒类抗肿瘤药物，其不仅能够阻碍细胞分裂，抑制肿瘤细胞生长，而且能够上调胸腺嘧啶酸化酶的活性，并与5-氟尿嘧啶协同发挥作用，减少不良反应[4]。鉴于此，本文为了探讨FOLFOX4联合紫杉醇脂质体在治疗晚期胃癌患者中的应用，选取收治的92例晚期胃癌患者进行观察。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2016年5月—2018年5月收治的92例晚期胃癌患者，应用随机数字表法随机分为对照组和观察组，各46例。观察组患者男30例，女16例，年龄为43～68岁，平均年龄为(55.63±10.11)岁；组织病理学分类：低分化腺癌8例，中分化腺癌13例，高分化腺癌10例，黏液腺癌5例，印戒细胞癌10例；经过TNM分期，其中Ⅲa期27例，Ⅲb 19期。对照组患者男29例，女17例，年龄为43～69岁，平均年龄为(55.70±10.14)岁；组织病理学分类：低分化腺癌9例，中分化腺癌12例，高分化腺癌11例，黏液腺癌4例，印戒细胞癌10例；经过TNM分期，其中Ⅲa期26例，Ⅲb 20期。对比两组患者的一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 选择标准 纳入标准：(1)经胃镜活检病理确诊为胃癌晚期者；(2)生命体征平稳正常者，预计生存期在3个月以上者；(3)知情本次研究，签署知情同意书者。排除标准：(1)1个月内进行局部放疗、化疗者；(2)不能与医护人员正常沟通者；(3)对本研究化疗药物存在严重不耐受、过敏者。本研究经过我院伦理委员会的认证。

1.3 方法 两组患者化疗前给予预防过敏反应、防吐等干预。其中对照组患者采用FOLFOX4(奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶)化疗方案治疗，第1天给予患者静脉滴注奥沙利铂(生产企业：山东罗欣药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20123347，规格：100mg)，85mg/m2，滴注2h；第1～2天给予静脉滴注亚叶酸钙(生产企业：上海华联制药有限公司，批准文号：国药准字H31021669，规格：100mg)，200mg/m2，滴注2h；第1～2天给予静脉滴注5-氟尿嘧啶(生产企业：上海旭东海普药业有限公司，批准文号：国药准字H31020593，规格：10ml×5支)，600mg/m2，维持滴注22h，每2周重复1次，共治疗8周。观察组在对照组基础上给予患者静脉滴注紫杉醇脂质体(生产企业：南京绿叶思科药业有限公司，批准文号：国药准字H20030357，规格：30mg)，135mg/m2，滴注3h，第1天和第8天各1次，每2周重复1次，共治疗8周。

1.4 观察指标 (1)近期疗效[5]：依据实体瘤的疗效评价标准(RECIST)对两组患者治疗8周后的临床疗效进行判定，其中肿瘤病灶全数消失，并保持4周判定为完全缓解(CR)；病灶缩小≥30%，并持续4周判定为部分缓解(PR)；病灶缩小<30%，但不属于进展判定为稳定(SD)；病灶较治疗前扩大≥20%，或出现新的病灶判定为疾病进展(PD)。总有效率=(CR +PR)/总例数×100%。(2)毒副反应：按照WHO抗癌药物毒性反应分级标准0～Ⅳ级评定，其中0级表示无反应、Ⅰ级表示轻度反应、Ⅱ级表示中度反应、Ⅲ级表示重度反应、Ⅳ级表示威胁生命。(3)记录随访1年过程中患者死亡率：随访过程为每周进行1次电话随访，每月进行1次家庭访问，持续时间为1年。

2 结果

2.1 两组患者近期疗效比较 观察组患者近期临床总有效率为76.09%，相比于对照组的52.17%显著增加，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者近期疗效比较[n(%)]

注：两组总有效率比较，χ2=5.718，P=0.017。

2.2 两组患者的毒副反应比较 两组患者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级毒副反应居多，Ⅳ级较少，主要为白细胞减少、血小板减少、恶心和呕吐、腹泻、贫血、脱发、外周神经毒性、手足综合征、口腔黏膜炎，且观察组发生率相比于对照组显著降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者的毒副反应比较

2.3 两组患者治疗1年内死亡率比较 观察组患者1年内的死亡率为4.35%，与对照组的21.74%显著降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

3 讨论

晚期胃癌是指肿瘤侵犯深度突破黏膜层进入黏膜下层的胃癌，并且由于早期胃癌癌组织局限于黏膜层，常使得临床症状不明显，故多数患者就诊时已属于中晚期。其中化疗是晚期胃癌患者主要治疗方法。据报道[6]，化疗的临床目标是提高患者生活质量，有效延长患者生存时间。并且随着医学技术的快速发展，FOLFOX4方案被广泛应用于治疗胃癌患者。其中奥沙利铂是替代顺铂的第三代铂类化疗药物，其中奥利沙铂的1,2-2二胺环己烷基团具有避开某些耐药机制的作用，以DNA为靶作用部位，与DNA链结合形成链内和链间交联，致使DNA损伤细胞快速死亡，从而起到抗肿瘤的作用；5-氟尿嘧啶在细胞内转化为有效的氟尿嘧啶脱氧核苷酸后，通过阻断脱氧核糖尿苷酸受细胞内胸苷酸合成酶转化为胸苷酸，而干扰DNA、RNA的合成，降低肿瘤细胞的分裂速度，从而起到抗肿瘤的作用[7]。

此外，紫杉醇是一种植物类抗肿瘤药物，主要是促进微管蛋白聚合抑制解聚，抑制肿瘤细胞分裂和延缓肿瘤细胞生长，从而达到抗肿瘤的作用[8]。并且紫杉醇脂质体具有靶向作用，其还能够上调胸腺嘧啶酸化酶的活性，并与5-氟尿嘧啶协同发挥作用，进一步提高抗肿瘤效果，有效延长患者的寿命。故本文中发现，观察组患者近期临床总有效率显著增加，且1年内的死亡率显著降低(P<0.05)。

另外，FOLFOX4方案中亚叶酸钙是叶酸还原型的甲酰化衍生物，其无抗肿瘤作用，但是可直接提供叶酸在体内的活化形式，减少过量的叶酸拮抗物在体内会产生毒性反应，且能对损害正常细胞的甲氨蝶呤起到限制作用，从而降低FOLFOX4方案的毒副作用。而紫杉醇脂质体可在脂质体双分子层隔绝作用下，提高细胞亲和性和组织相容性，且具有靶向功能，安全性高；另外其能够上调胸腺嘧啶酸化酶的活性，并与5-氟尿嘧啶协同发挥作用，进一步降低FOLFOX4方案的毒副作用。本文结果显示，观察组患者白细胞减少、血小板减少、恶心和呕吐、腹泻、贫血、脱发、外周神经毒性、手足综合征、口腔黏膜炎毒副反应发生率相比于对照组显著降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。

综上所述，应用FOLFOX4联合紫杉醇脂质体方案治疗晚期胃癌患者疗效显著，能够显著减少毒副反应，延长患者寿命，值得在临床上推广应用。