银杏达莫注射液联合用药情况分析

马诗瑜于丽君王培珍顾小燕范鲁丹周海芳周 雨杨 铭∗

（1.上海交通大学医学院附属瑞金医院，上海 200025；2.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032；3.上海市松江区方塔中医医院，上海 201600；4.上海中医药大学附属市中医医院，上海 200071；5.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437；6.上海中医药大学附属曙光医院，上海 200120；7.上海市嘉定区中医医院，上海 201800；8.上海市长宁区天山中医医院，上海 200051）

目前，中药注射剂已在临床上得到了广泛应用，但中药多成分、多途径、多靶点的特点势必造成其质量控制的困难，不良反应发生率远高于传统西药注射剂。目前，中药注射液与西药注射液或几种中药注射液联合使用的情况较普遍，但中药之间相互作用不如西药明确，临床应用更容易诱发不良反应事件［1］。

本研究以常用的银杏达莫注射液为例，它为中西药复方制剂，主要有效成分为银杏总黄酮4.5～5.5 mg、双嘧达莫1.8～2.2 mg，主要用于预防和治疗冠心病、血栓栓塞性疾病，其说明书中指出与肝素、双香豆素等抗凝药同用时易引起出血倾向，故需关注药物联合用药的必要。

针对医院2018 年所有使用银杏达莫注射液的住院患者进行分析，通过回顾性分析患者医嘱、病史情况，着重分析该注射液联合用药情况及影响，为该药合理使用和管理提供参考依据，也为中药相互作用分析提供依据和借鉴。

1 资料与方法

1.1 资料来源 通过医院信息系统提取2018 年1 月1 日至9 月1 日所有使用银杏达莫注射液住院患者的用药信息和医嘱，同时调取其病史资料。

1.2 方法 对住院医嘱中含银杏达莫注射液处方中的患者情况、联合用药进行归类分析，通过Uptodate 临床顾问系统（基于循证医学原则的临床决策支持系统，网址为http：／／www.uptodate.cn／）、文献依据、药品说明书综合筛选与该制剂之间可能有潜在相互作用的药物，进一步查阅每位患者病史资料，观察是否由于上述原因造成临床影响，并进行分析。

2 结果

2.1 医嘱情况 共计686 份住院医嘱（含75 例患者），含银杏达莫注射液与其他药物联合应用的有547 份，占总数的79.74%，表明联合用药的医嘱较多，可能存在潜在的药物相互作用。

2.2 银杏达莫注射液应用患者 应用银杏达莫注射液的75 例患者中以女性居多，年龄在35～98 岁之间，主要使用科室有血管外科、老年科、脑病科等，所开具的主要诊断有肢体闭塞性动脉硬化、动脉粥样硬化、下肢动脉硬化闭塞症等，具体见表1。另外，在血管外科中该制剂主要用于支架手术或血管外科手术术后辅助双抗治疗，而在老年科、脑病科、心病科中主要用于动脉粥样硬化、脑梗、腔梗等活血化瘀治疗。

2.3 与银杏达莫注射液联合应用的药物 根据Uptodate 临床顾问系统、文献依据及药物说明书，发现共有547 份医嘱可能存在药物相互作用，具体见表2。其中，阿司匹林为用药频次最高的合用西药，其次是西洛他唑，而在中药注射液中为同样具有活血化瘀功效的丹红注射液。

表1 银杏达莫注射液应用情况

表2 银杏达莫注射液联合用药情况及潜在的相互作用

3 讨论

3.1 联合用药的合理性 虽然银杏达莫注射液在说明书中已注明其为中西药复方制剂，主要适用于预防和治疗冠心病、血栓栓塞性疾病，而且指出与肝素、双香豆素等抗凝药联合应用时易引起出血倾向。虽然本研究未发现有直接与肝素或双香豆素等联合应用，但临床上仍有与抗凝药、抗血小板药合用的现象，如银杏达莫注射液与阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑或肝素。

在与银杏达莫注射液联合应用的抗血小板药物中，目前阿司匹林、氯吡格雷已有多篇文献报道，其中阿司匹林合用［1，19-21］可治疗心脑血管栓塞性疾病，文献［20］报道联合用药组患者血浆中溶血磷脂酶、酸性磷脂酶水平均显著高于单用阿司匹林组或银杏达莫注射液组，表明联合用药对抑制血小板聚集具有较强的作用，但两者均有可能会引起出血等不良反应，故在患者脑梗死发作期急需此类药物来疏通血管、化解血栓，而当病情好转时则应减少两者剂量以防止出血风险性增加而并发严重出血；同时文献［22-24］报道银杏叶制剂与阿司匹林合用时可改善后者抵抗，但也应警惕出血现象或血小板减少情况发生。关于氯吡格雷，文献［25］中发现它与银杏达莫注射液联合应用时，能有效降低急性脑梗死患者血浆hs-CRP、BNP 水平，进而减轻炎症，而且无不良反应，可认为联合用药疗效、安全性均良好。临床应用可知，在缺血性卒中急性期应尽早给予抗血小板药物，而银杏达莫注射液在早期与该类药物联合应用时对梗死症状和相关指标的改善都有较好的作用，但同时也必须做好临床药学监测以防止不良反应发生。

在与银杏达莫注射液联合应用的抗凝药中，有Meta 分析报道［26］了合用低分子肝素预防骨科大手术后深静脉血栓形成的疗效和安全性，共发现了4 项相关的研究，涉及358例患者，发现联合用药能降低深静脉血栓形成发生率，而且未发现异常出血、变态反应、消化道反应等药物相关的不良反应。文献［27］报道了合用西洛他唑治疗糖尿病下肢血管病变，发现联合用药可使两者药理作用增强，明显改善患者下肢血管供血状况，对预防糖尿病足溃疡和坏疽发生有积极意义，而且无不良反应发生。对于有静脉血栓或糖尿病引发的下肢血管病变患者来说，由于其血液呈高凝状态，故在急性期时需进行溶栓或介入手术，而在急性期后或术后又往往需要进行抗凝，故临床上可能在使用常规抗凝药的同时加用银杏达莫注射液来巩固疗效，虽然未发现任何不良反应，但《下肢深静脉血栓形成诊断及疗效标准（2015 年修订稿）》［28］和《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）》［29］建议术后只使用一种抗凝药，同时考虑到此类患者在评估凝血风险的同时仍需要对出血风险给予评估，因此药师不主张抗凝药和银杏达莫注射液联合使用以规避出血风险。

研究表明，银杏达莫注射液可与阿托伐他汀［30-31］、硝酸酯［32-33］、尼莫地平［34］等西药联合应用，对不稳定型心绞痛、高血压脑病、血管性痴呆等疾病有较好的效果，而且无不良反应；它在清除自由基、减缓病损性细胞凋亡速度方面有重要作用，并可促进患者体内胆固醇水平降低，显著增加心肌供血量，改善微循环。由于上述患者未涉及明显出血风险，故在保证临床安全用药及合理有效的前提下可进行联合用药，但仍应观察是否有不良反应发生。

银杏达莫注射液与丹红注射液［11-14］、丹参注射液［35］也有联合应用的报道，多见于心绞痛、心梗、冠心病等。其中，银杏达莫注射液可对血小板聚集产生抑制作用，促进冠状动脉血管扩张，增加心肌营养血流，从而降低心肌耗氧量，有利于提升心肌细胞缺氧耐受性；丹红注射液主要成分为红花及丹参，所含成分可促进冠状动脉扩张，有利于增加冠状动脉血流量，并且能清除自由基，进而对血管内皮细胞结构产生保护作用，两者合用，能进一步缓解患者病情，对心肌细胞产生保护作用［12］。中医认为，冠心病属于“胸痹”范畴，为心脉瘀阻不畅，银杏达莫注射液与丹参注射液联合应用对缓解冠心病心绞痛患者临床症状具有显著优势。目前，临床上大量报道中药注射液与西药联合应用可增加疗效，但缺少相关不良反应报道，由于前者组成复杂，故药师不建议随意合用以避免不良反应发生。

综上所述，虽然临床与文献报道有多种药物可与银杏达莫注射液联合应用，并达到一定疗效，但根据该制剂潜在的不良反应，药师不建议它与抗凝药、其他中药注射液合用，与抗血小板药合用也仅建议在特定疾病时期进行，并密切关注不良反应的发生。

3.2 联合用药引起的不良反应案例

3.2.1 与丹红注射液 患者李某，男，94 岁，收治于某科室，既往有高血压病50 年余，最高血压达190／110 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）腔隙性脑梗塞病史3 年余，曾给予中医药活血化瘀治疗，现无口眼歪斜、肢体活动不利等症；曾有心律失常、室性早搏、房性早搏病史，目前心律齐，未服药。

近半个月以来，患者无明显诱因而出现头晕加重，自测血压160／90 mmHg，为求进一步治疗收入某科。某日查房时，发现患者头晕偶作，血压130／70 mmHg，心率78 次／分，心律齐，舌淡红，苔黄，脉细，证属中医“眩晕”范畴之肝肾阴虚，兼有瘀血内阻，予银杏达莫注射液、丹红注射液活血化瘀。

用药7 d 后复查该患者血常规，发现红细胞数下降至3.76×1012／L，血红蛋白数下降至114 g／L，血小板数下降至6.3×1010／L，平均血小板体积为10.9 fL，故请血液科医师会诊，建议停用上述2 种中药注射液。结果停药后，患者血小板功能恢复正常。

3.2.2 与硝苯地平 “3.2.1”项下患者在使用银杏达莫注射液同时，仍一直服用硝苯地平缓释片。使用银杏达莫注射液前患者头晕偶作，血压130／70 mmHg，使用后头晕持续发作，血压上升至140／70 mmHg，而停药后恢复至130／70 mmHg。

秦某，女，59 岁，收治于某科室，既往有高血压病病史14 年余，血压最高210／110 mmHg，服用奥美沙坦、盐酸贝尼地平、盐酸地尔硫卓控制血压，效果尚可，另有冠状动脉粥样硬化性心脏病2 年余。3 个月前，患者无明显诱因而出现右肩肘关节疼痛，此后逐渐加重，活动不利，现为求进一步治疗收入某科。某日查房时，患者诉近日血压高，头痛反复，予硝苯地平口服降压，并予头颅CT 排查颅内病变；右肩关节疼痛，又予盐酸乙哌立松松弛肌肉；舌暗红，苔薄白，脉细，辨证为“蝶疮流注病-肝肾阴虚”，予银杏达莫注射液活血通络。但患者用药后近3 d 一直出现头痛现象，清晨及夜间尤甚，并伴有肢体颤动，近期血压持续升高，胸闷心慌不适，心率98 次／分，心律齐，杂音无，血压150／90 mmHg，心电图显示心动过速，嘱其吸氧，继续观察。尔后患者又头痛时作，以左侧抽痛为主，时有肢体抖动，无明显肢体僵硬。平时情绪紧张，请神经内科医师会诊后停用硝苯地平，加用盐酸乙哌立松（2 次／d）后，患者症状缓解并出院。

3.2.3 与阿司匹林 患者任某，男，80 岁，收治于某科室，高血压病病史10 年余，血压180／90 最高mmHg，平素不规律服用缬沙坦（80 mg，1 次／d）联合门冬氨酸氨氯地平（5 mg，1 次／d），血压控制尚可。

某日上午约10 时，该患者突发左侧肢体活动不利，走路欠稳，由家属及时送至某院急诊就诊，血压130／88 mmHg，头颅CT 显示两基底节区、半卵圆中心区腔梗灶，脑萎缩，附见两侧额部慢性硬膜下积液，余未见明显异常，予长春西汀等治疗后症状未见明显好转，现为求进一步治疗收入某科，予拜阿司匹林抗血小板聚集，马来酸左旋氨氯地平控制血压。患者舌淡红，苔白腻，脉滑，四诊和参，本病当属“中风病-中经络”范畴，证属“风痰阻络”，予银杏达莫注射液活血化瘀。

用药7 d 后，患者头晕症状又有发作，左下肢乏力，头部CT 显示头颅平扫、两侧基底节区、侧脑室旁腔梗灶；左侧额叶、顶叶软化灶脑萎缩；两侧额部硬膜下稍高密度弧形影，慢性硬膜下血肿可能，故暂停银杏达莫注射液、拜阿司匹林。请脑外科医师会诊后，诊断为慢性硬膜下血肿，建议对症治疗及定期复查，结果患者头晕较入院时明显好转，病情平稳后出院。

3.2.4 其他 除上述3 例发生临床影响以外，其余联合用药案例中均未有不良反应发生和死亡等不良事件，患者均治愈后出院。但药师也不建议银杏达莫注射液与抗凝药、中药注射液联合使用以防止可能的不良反应。

3.3 联合用药引起的潜在相互作用分析

3.3.1 银杏达莫注射液与活血化瘀药、抗血小板药、抗凝药 有1 例患者在腔梗情况下合用拜阿司匹林与银杏达莫注射液，结果7 d 后头颅CT 显示慢性硬膜下血肿，故暂停两者，对症治疗后得到缓解。另有1 例患者合用银杏达莫注射液与丹红注射液，发现血小板下降，停用后恢复，推测两者可能存在相互作用而引起血小板下降或出血发生。

在Uptodate 临床顾问中，也报道过长时间使用银杏叶提取物时安全性和耐受性较好［2-3］，即使单次剂量高达600 mg，患者也仅有轻度不良反应，包括胃肠道不适和头痛［3］。虽然有1 例关于阿司匹林与银杏联合应用导致自发性出血流入眼睛前房的报道［4］，但尚无合用银杏与每日小剂量（81 mg）阿司匹林预防导致严重出血的报道。银杏叶制剂与阿司匹林一直是临床较常用的合用方案，仅早年台湾地区就有报道阿司匹林主要用于50 岁以上的患者，而且与银杏叶制剂合用的处方数大幅度增加，大多超过14 d，其中42.4%的被发现在同一个门诊中［36］。因此，根据已有报道可知阿司匹林与银杏制剂在特定疾病状态时可被推荐使用，但也要注意不良反应的发生。

除此之外，临床上常用的氯吡格雷、西洛他唑、华法林与银杏制剂联合应用时，也有可能导致不良反应。Uptodate 临床顾问指出，当银杏叶提取物合用抗凝药（如肝素或华法林）时［4-6］，自发性出血风险可能升高，应避免使用；合用华法林与［4，6］时，两者抗凝作用累加，有增加出血的风险。虽然仅有1 个病例报告显示，华法林与银杏提取物合用会导致颅内出血，但考虑到上述风险，不建议银杏达莫注射液与抗凝药合用。

西洛他唑作为选择性磷酸二脂酶抑制剂，其机制与双嘧达莫有相近之处，均能阻碍腺苷酸环化酶cAMP 降解、转化，使其水平在血小板和血管平滑肌细胞、内皮细胞、心肌细胞、脂肪细胞中升高，从而起到抗血小板聚集、扩张血管的作用，并防止血栓血管阻塞。目前有1 项对10 名健康男性进行的研究表明［5］，虽然银杏叶对西洛他唑的抗血小板活性没有影响，但合用时出血时间显著延长。氯吡格雷作为临床常用抗凝血药物，也有与银杏制剂合用的情况，文献［5］报道给予10 名健康男性同时应用银杏叶萃取物和氯吡格雷时，未发现后者抗血小板活性增强，虽然有1 例患者在服用氯吡格雷、银杏叶萃取物、阿司匹林后发生中风的个案报告，但其同时也在使用双抗药物和银杏叶制剂，无法排除是后两者引起上述症状。因此，抗血小板药在特定疾病情况时可与银杏叶制剂合用，但仍应注意不良反应发生。

3.3.2 银杏达莫注射液是否有肝药酶抑制剂活性 银杏制剂主要由2 种成分组成，即内酯类和黄酮类，其中前者，尤其是银杏内酯A、B 能促进CYP3A4 转录和蛋白表达，并使其对底物的代谢能力增强［7，9-10］。而黄酮类成分（槲皮素和山柰酚）可抑制CYP3A4 活性［9-10］，尤其是抑制体内硝苯地平的代谢，而且随着黄酮摄入的增加其程度进一步加强，导致不良反应（头痛、头晕、心率加快、虹膜出血）发生。Uptodate 临床顾问也表明，在体外银杏制剂中萜类、黄酮糖苷类不会显著抑制人细胞色素P450 同工酶，但银杏黄酮糖苷、穗花杉双黄酮会抑制CYP1A2、CYP3A4［10］。

除此之外，有研究发现银杏对CYP2C19 有明显的诱导作用。Yin 等［8］通过18 例中国健康受试者参与的随机对照试验，考察了银杏制剂对奥美拉唑（CYP2C19 底物）药动学的影响，发现它能诱导奥美拉唑的羟基化代谢而降低其含有量，提高其代谢物血药浓度，由此认为临床应该谨慎合用。但上述研究中无临床不良反应的报道，也未明确提高代谢物血药浓度后可能带来的不良反应，故对于两者联合使用是否合理仍存在争议。

银杏达莫注射液中含有银杏总黄酮成分，故还关注了它与相关代谢药物的相互作用。本研究发现，银杏达莫注射液可能对硝苯地平的代谢有影响，在2 例临床案例中，发现它合用硝苯地平制剂后均出现了头痛、眩晕等症状，而且在用药期间持续发生。银杏达莫注射液中双嘧达莫为磷酸二酯酶峰抑制剂，它本身可能会引起头痛、眩晕等不良反应，而银杏黄酮与硝苯地平相互作用时亦然，推测可能为银杏达莫注射液与硝苯地平合用时所致，而且在用药期间难以缓解。另外，两者合用对血压控制也不理想，但双嘧达莫副作用之一是低血压，故推测上述现象可能与银杏黄酮类成分相互作用有关联，但尚未对患者进行血药浓度检测，无法定论，故只提醒医务工作者应予以关注和监测。除此之外，其余药物均未发现明显药物相互作用的不良事件发生。

4 结论

银杏达莫注射液作为临床上常用的中药注射液，在腔梗、栓塞性心血管等疾病中均有广泛应用，与其他药物联合使用时可能会引起不良反应，常见的有血小板减少、出血，故在合用抗凝血、抗血小板制剂、活血化瘀制剂时应加强监测，另外针对银杏黄酮可能对CYP 家族有代谢影响，应重点予以关注硝苯地平等药物以减少不良反应的发生。因此，建议银杏达莫注射液不应与抗凝药、中药注射液联合使用，与抗血小板药物联用时也应在特定疾病状态下进行，而且要监测不良反应。对于CYP 家族来说，由于银杏制剂并非CYP 家族的强诱导或强抑制类的制剂（并不类似于利福平、丙戊酸钠或伏立康唑等药物），目前根据文献报道和临床观察发现，只有硝苯地平等药物合用可能引起临床不良反应，其他经由CYP 代谢的药物与其联合应用时尚不明确。

中药注射液作为易发生不良反应的制剂，在临床使用过程中，医生及药师均应高度关注可能潜在的相互作用，以期保证用药合理、有效、安全。