三种常用他汀类药物对老年急性心肌梗死患者新发糖尿病的影响

黄莉娜 钟绍金 卢金莲 肖茵 冯焕玉

(中南大学湘雅医学院附属海口医院(海口市人民医院)药学部，海南 海口 570208)

他汀类药物是治疗血脂异常的一线药物，已经广泛应用于心脑血管疾病的一级和二级预防中，老年人群中使用率更高〔1〕。虽然他汀类药物对大多数患者来说相对安全且耐受性良好，但已报道了老年患者发生率较高的副作用，如肌病，肝酶升高和新发糖尿病(NODM)〔2〕。最近，一项随机试验和观察性研究报告接受他汀类药物治疗的老年患者中NODM发病率增加〔3〕。不同他汀类药物的致糖尿病(DM)作用不同〔4〕，然而，在相同强度的他汀类药物方案中比较NODM发生率的数据很少。此外，也没有关于他汀类药物对急性心肌梗死(AMI)患者DM影响的数据。在AMI患者需要长期使用他汀类药物，尤其在老年亚洲人群中〔5〕，因此有必要使用一种可以在不引起血糖状态恶化的情况下提供保护性心血管作用的他汀类药物。本研究旨在分析三种最常用的中等强度他汀(匹伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀)对老年AMI患者NODM发病率的影响。

1 资料与方法

1.1研究对象 中南大学湘雅医学院附属海口市人民医院2013年1月至2015年1月心血管内科、急诊科就诊的AMI患者。共有5 925例既往无DM史且经皮冠状动脉介入(PCI)治疗成功并植入药物洗脱支架的患者符合条件。如果患者既往有DM史或糖化血红蛋白(HbA1c)初始水平≥6.5%，裸金属支架植入术，普通旧球囊血管成形术或PCI失败，则排除在外。此外，不包括院内主要不良心血管事件患者，仅包括AMI后生存者。根据“中国成人血脂异常防治指南(2012版)”的要求，2 443例接受AMI和中等强度阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹他伐他汀治疗的患者被纳入本研究。其中1 240例的患者接受10～20 mg阿托伐他汀治疗，951例的患者接受5～10 mg瑞舒伐他汀治疗，2 520例患者接受2～4 mg 匹伐他汀治疗。

1.2研究终点 分析随访3年内NODM的发生率。NODM定义为空腹血糖≥126 mg/dl或HbA1c水平≥6.5%。本研究的平均随访期为(913±267)d，入组患者的临床资料均通过定期门诊，医疗图表审查和电话联系方面的面对面访谈获得。血脂异常被定义为以前诊断为血脂异常、服用降脂药物、总胆固醇水平>240 mg/dl、三酰甘油>200 mg/dl、高密度脂蛋白胆固醇<40 mg/dl或低密度脂蛋白胆固醇水平>160 mg/dl。

1.3统计学分析 采用SAS9.4软件进行数据处理。对于连续变量，采用单因素方差分析法评价3组之间的差异，数据以平均值±标准差表示。对于离散变量，差异表示为计数和百分比，并使用卡方检验进行分析。用Kaplan-Meier方法估计NODM的累积发病率，并用对数秩检验确定各组间的差异。为了调整任何潜在的混淆因素，使用了具有多项式倾向得分(MNPS)函数的Twang软件包。当在3组中进行MNPS加权时，考虑以下潜在相关变量：年龄，性别，体重指数(BMI)，高血压，血脂异常，基线实验室检查结果〔总胆固醇，三酰甘油，高密度脂蛋白胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，肌酸激酶同工酶(CK-MB)，随机血糖和肌酐水平〕，出院后药物治疗〔β受体阻滞剂，血管紧张素辅酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)〕及血管造影和手术特征 (支架总长度，支架总数，支架直径)。分析NODM的发生率，并在3组中加权估计倾向得分。Cox比例风险模型用于确定NODM的潜在预后因素，并评估阿托伐他汀和瑞舒伐他汀组与匹伐他汀组的风险比(HR)。

2 结 果

基线临床，实验室和血管造影特征如表1所示。在总体人群中，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀组在BMI、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)发生率、非STEMI发生率、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇和CK-MB水平方面差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01)，在出院后药物治疗中使用氯吡格雷(合资、国产)、替格瑞洛、ACEI、ARB差异有统计学意义(P<0.001)。然而，在MNPS过程后，使用Twang软件校准基线差异，3组男性比例、年龄、BMI、STEMI、高血压比例、高脂血症比例、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、CK-MB、血糖、肌酐水平、β服用受体阻滞剂比例、总支架长度、总支架数、支架直径与表1一致；BMI、STEMI发生率、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、CK-MB差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。与阿托伐他汀和瑞舒伐他汀组相比，匹伐他汀组NODM发生率显著降低(Log rankP=0.001)。NODM的3年累积发病率的Kaplan-Meier曲线如图1所示。

表1 基线临床特征和血管造影和手术特征

在MNPS加权后，进行单变量Cox回归分析以确定NODM的潜在预后因素。与接受匹伐他汀治疗的患者相比，阿托伐他汀或瑞舒伐他汀治疗患者的NODM风险更高。NODM的其他潜在风险因素是较高的三酰甘油水平、较高的随机血糖水平和β受体阻滞剂的使用(表2和图2)。在校准三酰甘油水平、随机血糖水平和β受体阻滞剂使用后的多变量分析中，他汀类是NODM的独立预后因素。接受阿托伐他汀或瑞舒伐他汀治疗的患者在多变量分析中NODM发生率较高(HR=2.615，95%CI:1.163～5.879，P=0.020 1；HR=3.906，95%CI：1.756～8.689，P=0.000 8)。在多变量分析中，三酰甘油和随机血糖水平是NODM的独立预后因素。

图2 他汀类药物的致DM作用

3 讨 论

本研究结果表明相同的治疗强度下，与阿托伐他汀和瑞舒伐他汀相比，匹伐他汀治疗的老年AMI患者的NODM发生率较低。他汀类药物可降低血清低密度脂蛋白胆固醇水平和心血管事件的风险〔2〕，出于这个原因，在没有禁忌证的情况下，建议在AMI患者中使用高强度他汀类药物治疗。然而，他汀类药物与2型DM的发展有关，尤其在老年人群中〔6〕。Malhotra等〔7〕首次报道瑞舒伐他汀治疗患者的NODM发生率较高。临床试验的荟萃分析显示：与他汀类药物治疗相关的NODM风险增加10%～12%〔5〕。

阿托伐他汀和辛伐他汀被认为对血糖状态有不利的影响，而普伐他汀和匹伐他汀对血糖控制具有中性或甚至有利的作用〔8〕。但考虑到先前研究中基线特征和随访期的差异，可能会对他汀类药物的致DM作用的结论会有一定影响。匹伐他汀是在日本，韩国，中国和美国等东亚地区广泛临床使用〔9〕。研究显示匹伐他汀可使低密度脂蛋白胆固醇降低29.1%～42.6%〔10〕。它还降低了糖尿病患者的三酰甘油和残余脂蛋白胆固醇，并增加了高密度脂蛋白胆固醇水平。一项针对匹伐他汀和阿托伐他汀的多中心研究表明，匹伐他汀和阿托伐他汀在改善脂质谱方面同样有效〔11〕。回顾性研究表明，与阿托伐他汀相比，匹伐他汀对不同血糖状态参数无显著影响〔12〕。与Sliz等〔13〕研究一致，随机对照临床试验的荟萃分析发现，匹伐他汀与空腹血糖水平、HbA1c水平和NODM之间没有显著相关性，但短期随访是一个限制。

他汀类药物对葡萄糖稳态的作用机制尚不完全清楚〔14〕；一些体外和体内研究表明他汀类药物可能通过增加胰岛素抵抗或损害β细胞功能而增加血浆葡萄糖水平和NODM风险〔15〕。匹伐他汀对血糖控制的有利作用的一种可能机制是血清脂联素水平的增加，其被发现与内脏肥胖和胰岛素抗性呈负相关〔16〕，这些均可引起血糖的改变。

据目前数据还没有关于他汀类药物与NODM在AMI患者中的关联的研究。一项针对临床表现出心血管疾病(包括冠状动脉疾病，脑血管疾病，外周动脉疾病或腹主动脉瘤)的非DM患者的研究表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的NODM风险增加〔17〕。另一项回顾性分析调查研究他汀类药物治疗患者NODM风险的研究显示，与匹伐他汀相比，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀和辛伐他汀的NODM风险增加〔18〕。在二级预防人群的亚组分析中，包括急性冠状动脉综合征，缺血性心脏病，冠状动脉旁路移植术或血管成形术及脑血管事件的患者，观察到类似的发现〔19〕。

综上，本研究是首次评价他汀类药物对老年AMI患者NODM发病率的影响，并比较不同强度他汀类药物对DM发病率的影响。与中等强度的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀治疗AMI患者相比，匹伐他汀治疗与NODM发生率较低相关。虽然需要对更大研究人群进行前瞻性随机试验，以明确本研究的结果，但我们的研究结果将是匹伐他汀对AMI患者血糖控制有良好效果的支持性证据。