肺隐球菌病47例临床分析

赵琪 程京华 张英为 刘小琴

肺隐球菌病(pulmonary cryptococcosis，PC)是由隐球菌感染所引起的肺部真菌疾病，是一种机会性感染性疾病，常见于获得性免疫缺陷综合征(尤其是HIV感染患者)、器官移植、血液系统恶性肿瘤、长期应用免疫抑制剂、糖皮质激素、细胞毒药物、以细胞介导的免疫功能障碍为特征的疾病，包括使用抗肿瘤坏死因子-a(TNF-a)治疗的患者等[1-2]。近年来发现部分患者既往无明显引发该病的基础条件或易感因素，提示在正常人群中该病也容易发生。由于PC相关的呼吸道症状及影像表现缺乏特异性，极易误诊。现回顾性分析南京鼓楼医院2000年01月至2019年06月经病理确诊的47例肺隐球菌病患者的临床资料，以提高临床医生对本病认识和诊治水平。

资料与方法

一、一般资料

47例经病理确诊的PC患者年龄16～79岁，平均年龄(50.4±13.5)岁，男女比例1.23 ∶1，有信鸽饲养史者8例(17.0%)，基础疾病者14例(29.8%)，其中恶性肿瘤放疗术后2例，糖尿病血糖控制欠佳者 7例；肝硬化1例；免疫系统疾病长期口服激素及免疫抑制剂患者2例，血液系统疾病患者1例，妊娠1例。47例患者中，除15例体检发现病变患者外，32例有症状患者，平均院外就诊时间超过1年，最长为6年，其中误诊情况：肿瘤12例(25.5%)、肺炎14例(29.8%)、结核2例(4.3%)等。

二、方法

回顾性分析47例PC患者临床资料包括临床表现、实验室检查、影像学资料、确诊途径、病理表现、治疗及随访结果进行临床分析，并予以讨论。

结 果

一、临床症状

47例患者中，32例(68.1%)有咳嗽、咳痰，其中14例(34.8%)伴发热且均有基础疾病；4例(8.5%)伴有痰中带血；15例(31.9%)患者无任何症状，体检发现肺部病变就诊。所有患者肺部体征均不明显，叩诊浊音4例，湿性啰音5例。

二、实验室检查

2例患者血气分析示Ⅰ型呼吸衰竭；11例患者血沉、C反应蛋白升高；所有患者HIV均为阴性。

三、影像学检查

结节肿块型33例：HRCT 可见结节多位于肺外周，胸膜下，周围可见晕征，可呈孤立性结节及多发结节均有存在，可同时存在于双肺多叶(图1A、B)；HRCT呈孤立肿块时，可见分叶、短毛刺，病灶内部密度不均(图1C)。实变影及混合性改变14例(均为有基础疾病患者)，HRCT呈肺炎样改变，伴支气管充气征,多叶分布(图1D)；其中3例合并纵隔淋巴结肿大；5例混合型病变，呈双肺多发的结节、团块、斑片实变影。

图1 A：左下叶孤立性结节位于肺外周，胸膜下；B：多发结节，呈大小不等的结节影；C：孤立肿块，可见分叶；D：实变影，呈肺炎样改变，多叶分布，伴支气管充气征

四、诊断方法

经胸腔镜肺活检病理确诊11例，27例行CT引导下经皮肺穿刺活检确诊；9例行B超引导下肺穿刺明确；2例合并脑膜炎患者行腰椎穿刺，脑脊液中查见隐球菌。肺组织病理呈上皮样肉芽肿改变，由组织细胞、多核巨细胞及类上皮细胞聚集形成(图2A)；结合特殊染色见肉芽肿内有直径大小不一的圆形或卵圆形菌体，为淡蓝色或灰色，周围可见荚膜(图2B)。

图2 A：(10×10):肺组织见上皮样肉芽肿形成; B:(10×40): 肉芽肿内见直径大小不一的圆形或卵圆形菌体，为淡蓝色或灰色，周围可见荚膜

五、治疗及预后

11例手术患者，术后均口服氟康唑治疗，预后良好；36例患者肺穿刺病理明确患者中，1例因氟康唑过敏，改予伊曲康唑口服，2例患者住院期间给予两性霉素B、氟康唑联合，并序贯口服氟康唑，其余患者给予氟康唑治疗，最长随访2年病情稳定；2例有免疫系统疾病长期口服激素及免疫抑制剂患者，因合并隐球菌脑膜炎，先后给予伊曲康唑、两性霉素B、氟康唑等治疗后，效果欠佳，其中1例出院两周后随访死亡，另外1例要求转外院治疗，失访。

讨 论

隐球菌是一种酵母样腐生真菌，以出芽方式生殖，菌体被宽厚的荚膜包裹，在组织中呈圆形或卵圆形。根据荚膜多糖的抗原性，隐球菌分为A、B、C、D、AD五个血清型，尚有少量不确定型。我国以A型最多见，其次为B型和D型；A和D型是免疫缺陷患者的主要致病菌，血清型B和C很少致病，多见于免疫健全者。吸入隐球菌孢子是肺隐球菌病感染的主要途径，70%的鸽粪中可检测到隐球菌，但是接触鸽粪并不是诊断隐球菌的必要条件[3-4]。本组有8例患者有明确鸽类饲养史，与文献报道相符合。

肺隐球菌病(PC)多见于中年男性，婴幼儿和老年人较少发病[5]。本组病例中男性26例，女性21例，患者年龄16～79岁，平均年龄50.4±13.5岁，70岁以上患者仅2例，与文献报道相似。隐球菌是一种条件致病菌，在免疫功能正常人群中的感染率约1/100，000，而在免疫功能抑制人群中约5%～10%，在AIDS患者中可达到30%。免疫损害及慢性消耗性疾病患者为本病高危易感人群，特别是HIV感染患者[6]。但在没有基础疾病的正常人群也会发生感染，近年来无基础疾病及接触史的患者逐渐增多，隐形发病者亦增多。本组合并基础疾病或存在易感因素的病例发生数(14/47)，免疫功能正常者达(33/47)。

PC在临床表现上无特异性，症状轻重不一。常见的症状有咳嗽咳痰、发热、咯血、胸痛等不典型症状，少见的包括胸闷、呼吸困难及盗汗、纳差、体重下降等全身症状，部分患者无自觉症状，由体检发现。依据免疫功能不同，PC临床表现亦有不同。免疫功能正常者，病变较局限，易形成孤立病灶，故临床表现为轻微咳嗽、咳痰和(或)低热、胸痛，甚至可无任何症状仅通过体检发现，预后较好。免疫功能受损患者，由于不能限制病变发展，肺泡腔内充满隐球菌孢子，很快肺内播散，病变直接弥漫性浸润或由局限性扩展浸润，可累及多个肺叶；因此其临床症状较重，可出现急性呼吸道症状，如呼吸困难、低氧血症；较重的全身表现：高热、乏力、纳差等，并可能出现中枢神经系统感染，并发脑膜炎，伴有恶心呕吐、头痛等表现。本组患者中15例无症状体检发现患者，均为免疫功能正常患者；而有基础疾病患者临床表现相对较重，有发热、咳嗽等症状，2例合并脑膜炎感染患者有头痛、呕吐等表现，2例患者存在呼吸困难及Ⅰ型呼吸衰竭。

PC的HRCT亦缺乏典型改变，且病灶形态多变，根据免疫状态的不同反应，其所致的影像学表现亦有变化。免疫功能正常者多为结节肉芽肿型，也可表现为多个肺叶受累，典型表现为双侧或单侧肺外周单发或多发、成簇且具有晕征的结节或肿块[7]；免疫受损患者病累及多个肺叶，为片状实变影、磨玻璃改变、局限浸润性实变等，病灶大小不等，呈团块状，形态各异，边界稍模糊，单肺叶或多肺叶，可为单侧或双侧等；上述多种病变亦可混合存在。本组病例中，影像学表现为单发结节、多发结节、肿块及片状实变影均存在，部分患者多种征象混合，且易被误诊为肿瘤(12/47，25.5%)、肺炎(14/47，29.8%)、结核(2/47，4.3%)等，仅依据影像学难以直接明确诊断。

由于PC的影像学及临床表现均缺乏特异性表现，在确诊前常被误诊为其他疾病。确诊的手段包括开胸肺活检、经支气管镜肺活检、经皮肺穿刺活检、痰及灌洗液的培养以及脑脊液涂片等。本组病例中，有11例患者考虑肿瘤待排，经外科胸腔镜肺活检明确；有36例患者经肺穿刺活检明确；2例患者因合并脑膜炎症状，脑脊液涂片阳性明确为脑转移。对于PC，临床中对于有鸟禽类尤以鸽类饲养史者；影像学表现为孤立或多发结节影或斑片影实变影，且多位于肺外周、胸膜下的患者；抗生素治疗无效者；肺部病变同时合并中枢神经系统症状者均要考虑该病的可能，避免漏诊、误诊的发生。在标本处理中，隐球菌在HE染色中不易识别，但隐球菌的荚膜黏多糖经特殊染色容易识别，如阿尔辛兰、PAS、Grocott-Gomori六胺银染色均可显示菌体。嗜黏液卡红染色是隐球菌最具特异性的染色方法，可与其他酵母类真菌区别[8]。

有文献报道手术切除的肺隐球菌病患者，有引发隐球菌脑膜脑炎的倾向，尤其是免疫功能异常者。因此，P C的治疗多首选药物治疗，除了类肿瘤性表现以外，并不推荐手术治疗。如肺部病灶经内科保守治疗无效或肺部块影与肿瘤不能鉴别时，可考虑手术切除，术后一旦确诊，即使当时未出现中枢感染的症状，也必须进行脑脊液的常规检查，并在手术后给予足够疗程的全身抗真菌治疗。本组病例中，术后及穿刺明确患者分别给予氟康唑，伊曲康唑或两性霉素B治疗效果良好，仅一例合并脑膜炎重症患者疗效欠佳，经多种抗真菌药物治疗后仍最终死亡。

因此，对肺隐球菌病患者，必须首先根据机体的免疫状态和有无全身播散进行评估，然后再根据呼吸系统症状的轻重程度进行分级治疗[1,9]。对于免疫功能正常的PC患者：推荐用氟康唑、伊曲康唑、两性霉素 B等；当重症患者或合并中枢感染时，按照中枢神经系统隐球菌感染方案治疗：两性霉素B 0.7～1 mg/kg/d + 5-氟胞嘧啶100 mg/kg/d治疗2周，后氟康唑 400 mg/d治疗<10周，再200 mg/d 持续 6～12个月。对于免疫功能异常的PC患者： (1)HIV阴性PC患者：如免疫缺陷或症状持续：氟康唑治疗应 >6个月；(2) HIV阳性的PC患者：呼吸道症状轻到中度，氟康唑或伊曲康唑 200～400 mg/d，终身使用；或氟康唑 400 mg/d +氟胞嘧啶 100～150 mg/kg/d 10周；对重症患者则按照中枢神经系统隐球菌感染方案治疗。

综上所述，PC是一种重要的机会性感染性疾病，但因其临床症状及影像学的非特异性表现，常难以诊断。患者免疫状态不同，具有不同的临床表现，疾病的严重程度如：重症肺炎以及呼吸衰竭等都取决于患者的免疫反应。治疗建议同时考虑患者的免疫状态及疾病的严重情况。根据患者流行病学，临床及影像学依据，尽早获取病原学诊断，及早治疗及管理，可防止全身的扩散并改善患者的预后。