1 125例非节段型白癜风皮损分布的相关因素分析

刘琬 吴亚桐 高小曼 杨敏 鲍迎秋 傅裕 常建民

北京医院皮肤科 国家老年医学中心中国医学科学院老年医学研究院 100730

白癜风是一种常见的获得性皮肤黏膜色素脱失性疾病，全球患病率为0.1% ～2%［1］。本病男女发生率大致相等，各年龄均可发病，但以10 ～30 岁青少年发病居多［2］。目前白癜风主要分为节段型白癜风（segmental vitiligo，SV）和非节段型白癜风（non⁃segmental vitiligo，NSV）两大类。其中NSV 多呈对称性分布，皮损数目不等，并有逐渐扩大、增多的趋势，也有部分病例（10% ～20%）可自行消退，这主要发生在儿童中，并通常在曝光部位［3］。NSV的病因和发病机制尚不清楚，目前认为遗传因素、神经精神因素、自身免疫、氧化应激等均参与本病的发生发展［4⁃5］。NSV 还常并发其他自身免疫性疾病，尤其是自身免疫性甲状腺疾病，此外还包括类风湿性关节炎、恶性贫血、斑秃、银屑病、糖尿病、硬化性苔藓、炎症性肠病、干燥综合征、系统性红斑狼疮、Addison 病等。为了探讨NSV 的分布模式与性别、年龄、病程、自身免疫病史及白癜风家族史等因素的相关性，我们对1 125例NSV进行回顾性研究，希望为白癜风诊治及发病机制的研究提供依据。

对象与方法

一、研究对象

北京医院皮肤科 2009 年 1 月至 2019 年 1 月确诊的1 125 例NSV 患者，病例间无亲缘关系。本研究符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》（https://www.wma.net/policies⁃post/wma⁃declaration⁃of⁃helsinki⁃ethical⁃principles⁃for⁃medical⁃research⁃involving⁃human⁃subjects/）的要求，患者均签署知情同意书。

二、方法

对所有入组患者进行问卷调查，记录患者的性别、年龄、发病年龄、病程、本人或家族自身免疫相关的甲状腺疾病、1型/2型糖尿病、斑秃、银屑病、恶性贫血、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、干燥综合征、炎症性肠病、Addison 病等疾病病史及白癜风家族史等资料，家族史针对三级以内亲属而言。对所有入组患者均进行全面皮肤科检查，记录皮损的分布，按面部（含口周、眼周）、颈部、躯干（指胸、腹、背部）、臀部、上肢（含肘、腕部等）、下肢（含膝、踝部等）、肢端（指手部、足部）、腋窝、腹股沟以及外生殖器分为10个部位。

三、统计学分析

应用SPSS20.0软件建立数据库，并行统计学分析，使用独立样本t检验分析计量数据，采用χ2检验比较两组间计数资料。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

一、一般情况

共纳入1 125 例患者，其中男599 例（53.2%），女 526 例（46.8%），男女比例 1.14∶1，年龄 1 ～ 84（33.1±17.3）岁，发病年龄0 ～83岁（27.9±17.1）岁，病程0 ～55年（5.2±8.0）年。男性患者发病年龄为（27.5 ± 16.3）岁，女性为（28.3 ± 18.1）岁，男女之间差异无统计学意义（t= 0.69，P＞0.05）。皮损最好发的部位是躯干（544 例，48.4%）和面部（535例，47.6%），其次为肢端（430例，38.2%）、四肢（297例，26.4%）和颈部（231例，20.5%）。

二、NSV分布模式与性别的关系

见图1、表1。男性肢端部位特别是双手受累率较女性高（χ2= 65.97，P＜0.001；χ2= 77.66，P＜0.001），男性外生殖器受累率亦高于女性（χ2=20.01，P＜0.001），而女性颈部受累率则高于男性（χ2= 25.29，P＜0.001）。在面部，男性皮损更多分布在口周（χ2= 13.33，P＜0.001），而女性皮损倾向于分布在眼周，但差异无统计学意义（χ2= 3.66，P= 0.057）。在不同年龄组中，皮损分布在男女两性间也存在差异。在0 ～5 岁和6 ～10 岁两个年龄组，男女之间皮损分布差异无统计学意义（P＞0.05）。在11 ～15 岁年龄组，男性肢端受累率高于女性（χ2=5.17，P=0.023），其中主要是双手受累率高于女性（χ2=5.59，P=0.018），其他部位的受累率差异无统计学意义。在16 ～20 岁年龄组，男性肢端受累率同样高于女性（χ2= 10.07，P= 0.002），仍以手部受累为著（χ2= 15.69，P＜0.001），而女性颈部受累率则高于男性（χ2= 6.40，P= 0.011）。在21 ～25 岁年龄组，男女之间皮损分布差异仍主要在手部（χ2= 6.27，P= 0.012）。在 26 ～ 30 岁年龄组，除肢端/手部受累率在男女之间差异仍有统计学意义（χ2值分别为12.70、12.77，均P＜0.001）外，男性外生殖器及腋窝的受累率也高于女性（χ2=6.58，P= 0.010；χ2= 3.95，P= 0.047），而女性颈部受累率高于男性（χ2=6.16，P=0.013）。在30 岁以上年龄组，除肢端/手部皮损差异（χ2值分别为42.33、45.95，均P＜0.001）外，男性外生殖器及下肢的受累率高于女性（χ2=12.39，P＜0.001；χ2=6.05，P= 0.014），女性颈部受累率高于男性（χ2= 29.06，P＜0.001）；在面部，男性皮损更多出现在口周（χ2= 18.13，P＜0.001），而女性皮损则更多出现在眼周，但差异无统计学意义（χ2=3.74，P=0.053）。

图1 1 125例非节段型白癜风皮损分布模式与性别的关系

三、NSV分布模式与发病年龄及病程的关系

见表2。面部受累与未受累者发病年龄差异无统计学意义（P=0.843），而眼周受累倾向于发生在发病年龄较早的患者中，其平均发病年龄较未受累的患者低3.57 岁，二者之间差异有统计学意义（P=0.028）。在肢端部位，手部受累者发病年龄较未受累者显著偏高（P＜0.001）；而足部受累患者发病年龄较未受累患者相对较低（P=0.003）。在四肢部位，上肢受累者发病年龄较未受累者高近4.75 岁（P= 0.022），而下肢受累者较未受累者发病年龄低3.11 岁（P=0.013）。膝部和外生殖器受累多见于发病年龄较低者（P＜ 0.001、=0.031）。躯干部位受累者发病年龄较未受累者低近2.84岁（P=0.005）。

面部、口周、手部、足部、腕部、肘部、膝部、颈部、躯干、上肢、下肢等部位受累者病程显著长于未受累者（P＜0.05），眼周受累者病程显著短于未受累者（P= 0.009），踝部、臀部、腹股沟、腋窝及外生殖器部位受累者与未受累者病程差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表2。

表1 1 125例非节段型白癜风皮损分布模式与性别和年龄的关系（例次）

四、NSV分布模式与自身免疫相关疾病病史或家族史的关系

见表3。153 例（13.6%）患者有自身免疫相关疾病病史或家族史，其中甲状腺疾病38 例（24.8%），晕痣31 例（20.3%），斑秃21 例（13.7%），2 型糖尿病 21 例（13.7%），类风湿性关节炎14 例（9.2%），银屑病12 例（7.8%），其他7 例（4.6%），合并两种或两种以上自身免疫性疾病病史者9 例（5.9%）。自身免疫相关疾病病史或家族史阳性的患者外生殖器受累率低于阴性患者（P= 0.019）。在上述自身免疫性疾病中，甲状腺疾病史或家族史阳性者手部受累率21/42（50.0%）高于阴性者［31/111（27.9%），χ2=6.62，P=0.010］，斑秃病史阳性者手部受累率 4/26（15.4%）低于阴性者［48/127（37.8%），χ2= 4.83，P= 0.028］，2 型糖尿病病史或家族史阳性者颈部受累率（0）低于阴性者［33/132（25.0%），χ2=5.30，P=0.021］。

表2 1 125例非节段型白癜风皮损分布模式与发病年龄和病程的关系

表3 非节段型白癜风皮损分布模式与自身免疫病病史或家族史及白癜风家族史的关系（例）

五、NSV分布模式与白癜风家族史的关系

见表3。白癜风家族史阳性的患者共213 例（18.9%），其中一级、二级、三级亲属共患的患者分别为88 例（41.3%）、89 例（41.8%）、23 例（10.8%）；一、二级亲属共患的患者有9 例，占4.2%；二、三级亲属共患的患者有3 例，占1.4%；一、二、三级亲属共患的患者有1例，占0.5%；无一、三级亲属共患的患者。与白癜风家族史阴性者相比，阳性者躯干部位受累率较高（χ2=13.36，P＜0.001）。

讨论

有报道显示，NSV 的分布模式与性别、年龄、自身免疫相关疾病病史或家族史、白癜风家族史等因素相关［6⁃8］。本研究中，我们发现 NSV 的分布模式的确与上述因素相关，但具体结果与上述报道并不完全一致。

Speeckaert 和 van Geel［8］研究发现，NSV 的分布模式与性别和年龄相关，并提出同形反应在其中发挥一定作用。本研究中，男性口周、肢端、外生殖器等部位的受累率高于女性，而女性颈部的受累率高于男性。将年龄细化后我们发现，男性手部的受累率超过女性是从11 ～15 岁年龄组开始，外生殖器的受累率超过女性是从26 ～30 岁开始，而男性口周的受累率超过女性则是在30 岁以上年龄组。同形反应可以在一定程度上解释上述现象，如男性10 岁后活动能力逐渐增强，各种室内室外活动开始增加，而成年后男性较女性也将从事更多的体力劳动或操作工作，这些可能都增加了手部外伤或慢性损伤的机会，同形反应可以增加损伤部位出现白癜风皮损的风险，从而解释了男性较女性手部受累率更高这一现象。同样，男性26 ～30 岁后外生殖器部位受累率增加，可能与性活动增加有关；男性30 岁后口周皮损发病率增加，则可能与剃须习惯有关［8⁃9］。

Kanwar 等［7］研究发现，NSV 临床特征与发病年龄相关。本研究中，下肢、膝部、足部、躯干、外生殖器、眼周受累多见于发病年龄较低的患者，而上肢、手部受累则多见于发病年龄较高的患者。上述现象一定程度上可以用同形反应解释，如下肢、膝部、足部受累者发病年龄偏低，可能与玩耍、运动时的外伤或微小损伤有关，而年长后伏案工作或家务工作则增加了手部、腕部的受损风险，从而增加了这些部位白癜风的发生概率［8⁃9］。上述仅为推测，其具体发生机制以及其他部位白癜风发生概率的差异机制均待进一步研究。

有研究显示，NSV 的分布模式与合并的自身免疫病相关，甲状腺疾病与手足部及胸部皮损相关，恶性贫血与腹部皮损相关，类风湿性关节炎、2 型糖尿病和干燥综合征与腹部皮损相关［6］。本研究中，有甲状腺自身免疫相关疾病病史或家族史的白癜风患者手部受累率较高，这与既往研究相符［6，10］。自身免疫相关疾病病史对白癜风分布的影响比较复杂，可能与一些基因的作用有关。目前研究中发现与白癜风相关性较高的基因有人类白细胞抗原（HLA）Ⅰ、Ⅱ类基因和蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22（protein tyrosine phosphatase non⁃receptor type 22）、核苷酸结合寡聚化结构域样受体1（nucleotide ⁃ binding，leucine ⁃ rich repeat pyrin domain containing protein 1，NLRP1）3 种，其他一些基因如细胞毒性T 淋巴细胞抗原4、叉头框蛋白3、血管紧张素转化酶、X 盒结合蛋白1 等与白癜风相关的报道也层出不穷［11］。这些基因的编码产物中很多可以调控人体免疫功能，如PTPN22 编码的淋巴样蛋白酪氨酸磷酸酶，在免疫稳态中有重要作用［12］，NLRP1 是固有免疫系统的一个重要调节因子，可能通过炎症反应及凋亡途径影响机体免疫系统功能［13］。此外，一些基因在白癜风合并其他自身免疫性疾病的时候突变率较高，如HLA 等位基因在合并其他自身免疫病的NSV 患者或家族成员中的表达明显高于仅患有NSV 的患者及其家族成员［11］。亦有文献报道细胞毒性T淋巴细胞抗原4与自身免疫性甲状腺疾病有较强的相关性［14］。上述证据均提示遗传因素可能在NSV 的发病和分布模式中发挥特定作用，但机制尚不明确。此外，患有自身免疫性疾病的患者在接受某些药物治疗时也可能引发白癜风，从而导致分布模式的改变，如患有类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病的患者在使用生物制剂治疗时，也可能出现白癜风样的表现［15⁃16］。

白癜风患者家族史的阳性率在各地报道中均不一致，一般为10% ～ 40%［3，17］。本研究中，患者白癜风家族史的阳性率为18.9%，且有白癜风家族史的患者更易在躯干部位出现皮损。家族史对NSV分布模式的影响机制尚不清楚。Karelson 等［17］发现与散发病例组相比，有家族史的患者组在20 岁前起病的概率较高，起病时多为寻常型，并且皮损分布明显更广泛，但并未对具体的皮损分布模式与白癜风家族史的相关性进行分析。

综上，NSV 皮损的分布模式与性别、发病年龄、自身免疫相关疾病病史或家族史以及白癜风家族史等因素有一定相关性，除同形反应、遗传因素外，尚有其他相关机制有待进一步研究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突