PEG-rhG-CSF预防弥漫大B细胞淋巴瘤患者化疗后中性粒细胞缺乏的效果观察

杨艳迪 陆滢 叶佩佩

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是最常见的淋巴瘤类型（33.27%），也是最常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤亚型（50.18%）[1]。近年来，以蒽环类为基础的R-CHOP化疗方案是DLBCL治疗研究中最为重要的进展，现今仍是DLBCL治疗的首选方案[2-3]。骨髓抑制是患者化疗后的主要不良反应之一，表现为中性粒细胞缺乏和发热性中性粒细胞缺乏（febrile neutropenia，FN），容易导致患者发生感染、延迟治疗、长期住院和意想不到的死亡[4]。多个指南推荐使用重组人粒细胞刺激因子（G-CSF）来预防中性粒细胞缺乏（包括初级预防和次级预防）。而G-CSF经聚乙二醇修饰后的聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）半衰期较G-CSF更长，且具有血药浓度的自我调节特性，化疗后单次给药较多次应用G-CSF对中性粒细胞的促增殖作用更强，以此降低中性粒细胞缺乏导致的临床风险[5-6]。本研究观察应用PEG-rhG-CSF对预防DLBCL患者化疗后中性粒细胞缺乏的效果，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2016年11月至2019年3月宁波大学医学院附属鄞州人民医院收治的DLBCL患者80例。纳入标准：年龄18～85岁；经病理学诊断明确的DLBCL；既往未接受过放化疗；骨髓造血功能正常（若患者外周血常规正常则认为骨髓造血功能正常；若患者外周血常规异常则行骨髓穿刺明确造血功能），肝功能、肾功能指标均在正常范围；接收多周期（≥4个周期）单纯化疗。排除标准：接受过造血干细胞移植或器官移植者，有难以控制的局部或全身感染者，同时应用同类其他受试药物或正在接受其他药物临床试验者。根据PEG-rhGCSF应用情况分为初级预防组（33例）、次级预防组（21例）和对照组（26例，未应用PEG-rhG-CSF）。初级预防定义为由于患者FN超过20%（根据疾病、化疗方案、危险因素及治疗目的评估），首次化疗后即预防性使用PEG-rhG-CSF。次级预防定义为在后续化疗后出现中性粒细胞减少再预防性应用PEG-rhG-CSF。3组患者性别、年龄、化疗前中性粒细胞绝对计数（ANC）比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 化疗方案 患者化疗方案包括R-CHOP方案（利妥昔单抗375mg/m2静脉滴注第0天，环磷酰胺750mg/m2静脉滴注第1天，表阿霉素50mg/m2或脂质体阿霉素30mg/m2静脉滴注 第1天，长春地辛2mg/m2静脉滴注 第1天，泼尼松100mg静脉滴注 第1～5天）68例，R-COP方案（利妥昔单抗375mg/m2静脉滴注 第0天，环磷酰胺750mg/m2静脉滴注 第1天，长春地辛2mg/m2静脉滴注 第1天，泼尼松100mg静脉滴注 第1～5天）2例，CHOP方案（环磷酰胺 750mg/m2静脉滴注 第1天，表阿霉素50mg/m2或脂质体阿霉素30mg/m2静脉滴注 第1天，长春地辛2mg/m2静脉滴注第1天，泼尼松100mg静脉滴注 第1～5天）8例，DA-EPOCH方案（依托泊苷50mg/m2静脉滴注 第1～4天，表阿霉素15mg/m2静脉滴注 第1～4天，长春地辛0.75mg/m2静脉滴注 第1～4天，环磷酰胺750mg/m2静脉滴注 第5天，泼尼松60mg/m2静脉滴注第1～5天）2例。患者的化疗方案均参考美国国家综合癌症网络（NCCN）的临床指南合理选择，据个体差异性略作改动。患者4个化疗周期的化疗方案、药物剂量、时间完全相同。

1.2.2 PEG-rhG-CSF使用方法 （1）受试药物：PEG-rhG-CSF注射液（山东齐鲁制药有限公司，批号：201604007K、201707036K、201811054K，每支 3mg/ml）。G-CSF注射液（山东齐鲁制药有限公司，批号：201603008K、201703007K、201801004K，每支 100μg/0.6ml）。（2）给药方法：患者化疗结束后48h皮下注射，≥45kg者6mg/次，＜45kg者3mg/次。初级预防组患者从第1次化疗结束后即开始使用PEG-rhG-CSF；次级预防组自出现中性粒细胞减少后，后续化疗后使用PEG-rhG-CSF；对照组不预防性使用PEG-rhG-CSF，当白细胞计数＜2.0×109/L 或 ANC＜1.0×109/L 时使用 G-CSF。

1.3 观察指标 统计3组患者4个化疗周期后中性粒细胞缺乏发生率、FN发生率、化疗及时（未按计划时间完成化疗视为化疗不及时）率、完全缓解（CR）率以及住院时长和费用，同时观察PEG-rhG-CSF所致不良反应发生情况。中性粒细胞缺乏：外周血ANC＜0.5×109/L或预计48h后ANC＜0.5×109/L。发热：口腔温度单次≥38.3℃（腋温≥38.0℃）或≥38.0℃（腋温≥37.7℃）持续超过1h。FN：中性粒细胞缺乏伴发热[7]。CR：CR标准按照2016版非霍奇金淋巴瘤NCCN临床指南中的疗效分级[8]进行评估。不良反应：按世界卫生组织（WHO）“抗癌药物不良反应分级标准”分为四度，标准中没有的如骨骼肌肉疼痛、注射部位疼痛，则参照主诉分级法。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。正态分布的计量资料以表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验；非正态分布的计量资料以 M（P25，P75）表示，多组间比较采用 Kruskal-Wallis H检验；计数资料以频数和构成比表示，多组间比较采用χ2检验，组间两两比较采用χ2分割法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组患者化疗后中性粒细胞缺乏发生率、FN发生率、化疗及时率、CR率比较 （1）3组化疗后中性粒细胞缺乏发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05），初级预防组较对照组明显降低（P＜0.05），次级预防组与对照组比较、初级预防组与次级预防组比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。（2）3组的FN发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05），初级预防组较对照组明显降低（P＜0.05），次级预防组与对照组比较、初级预防组与次级预防组比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。（3）3组患者化疗及时率比较差异有统计学意义（P＜0.05），初级预防组明显高于对照组（P＜0.05），次级预防组虽高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），初级预防组与次级预防组比较差异亦无统计学意义（P＞0.05）。（4）3组化疗后CR率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.2 3 组患者住院时间、住院费用比较 3组患者住院时间、住院费用比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。初级预防组患者住院时间、住院费用均少于对照组（均P＜0.05），次级预防组与对照组比较、初级预防组与次级预防组比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表3。

表3 3组患者住院时间、住院费用比较

2.3 PEG-rhG-CSF所致不良反应发生情况 使用PEG-rhG-CSF进行预防的初级预防组、次级预防组患者中，共发生不良反应4例，发生率为7.41%，与PEG-rhGCSF相关的不良反应有3例，占5.56%。主要的不良反应有骨痛、乏力。根据WHO不良反应分级，骨痛为Ⅰ/Ⅱ度，一般持续2～3d后缓解，患者均能够忍受，无需应用止痛药；乏力为Ⅰ度，持续约1～2d缓解。

3 讨论

中性粒细胞缺乏是DLBCL化疗后常见的不良反应，会导致FN的发生、化疗的延迟或化疗剂量的减量[9]。因此，积极处理或预防中性粒细胞缺乏是化疗顺利进行的关键。G-CSF是能够促进粒系增殖与分化的药物，能有效减少骨髓抑制的发生[10-11]，但其半衰期短，需要连续多日给药，治疗不便，增加患者痛苦，也会使治疗成本增加[12]。Yokoyama等[13]回顾性分析了466例RCHOP方案化疗的非霍奇金B细胞淋巴瘤患者，应用G-CSF进行预防后，其化疗后中性粒细胞缺乏发生率仍高达31.0%。PEG-rhG-CSF与G-CSF相比半衰期显著延长，血药浓度更加稳定[14]。Bond等[15]、黄丽等[16]的Meta分析结果显示使用PEG-rhG-CSF与使用G-CSF预防相比较，FN发生率、中性粒细胞缺乏发生率及持续时间相当，但PEG-rhG-CSF每化疗周期仅需使用1次，使用方式较G-CSF更便捷。

黄慧强等[17]研究入组410例淋巴瘤患者，结果显示PEG-rhG-CSF预防能够有效降低化疗过程中Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制发生率及FN发生率。本研究中，应用PEG-rhGCSF来预防DLBCL患者化疗后的骨髓抑制，其中性粒细胞缺乏发生率及FN发生率较对照组明显降低，表明PEG-rhG-CSF在预防化疗后中性粒细胞缺乏方面有明显作用；而初级预防与次级预防效果无统计学差异，可能是受样本量不大的影响。进一步研究显示，初级预防组患者较对照组具有更高的化疗及时率，这与Kourlaba等[18]、Liu 等[19]的研究结论相符，提示 PEG-rhG-CSF 能明显减少化疗周期延迟及减量化疗的发生，保证足剂量、足疗程完成化疗。初级预防组患者获得了90%以上的CR率，较其他两组高，但差异无统计学意义，可能与研究样本量较小有关。

经济效益方面，有文献报道，未用PEG-rhG-CSF者与使用者相比，住院费用明显增加，增加了经济负担[20-21]。本研究结果发现初级预防组较对照组住院费用少，住院时间短。且考虑到与FN相关的成本，特别是患者生活质量的潜在损失以及医院病床和工作人员压力的增加，预防性应用PEG-rhG-CSF总体上具有成本效益。在安全性方面，本研究中观察到PEG-rhG-CSF的不良反应发生率约为5.56%，与Kubo等[22]报道的4.63%相近，主要是骨骼肌肉疼痛，程度为Ⅰ/Ⅱ度，持续2～3d，无需应用止痛药物，说明其具有良好的耐受性。

综上所述，预防性应用PEG-rhG-CSF能有效降低DLBCL患者化疗后中性粒细胞缺乏发生率，不良反应轻，并且与G-CSF相比，每个化疗周期仅给药1次，避免了患者多次注射的痛苦，有利于治疗计划的实施。