局部晚期乳腺癌新辅助化疗十年疗效评价与影响因素分析

胡 晨,贾志龙,魏晓晨,朱立勤

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其发病率在全球呈上升趋势。最新数据显示，乳腺癌位居我国女性常见癌症的首位，粗发病率为41.82/105[1]。尽管随着影像学检查手段的推陈出新，早期乳腺癌的检出率有所提高，但在我国仍然有1/4的患者就诊时即为局部晚期乳腺癌[2]。新辅助化疗(neoadjuvant or primary chemotherapy, NC或PcT)，是指在非转移性肿瘤进行局部治疗前所采用的全身性细胞毒性药物治疗，已经成为局部晚期乳腺癌的标准治疗方案[3]。由于新辅助化疗的疗效评价及对预后的影响等方面仍然存在争议，本研究分析十年随访结果，旨在探讨乳腺癌新辅助化疗十年疗效及其影响预后的因素。

1 资料与方法

1.1 病例选择 收集某三甲医院2006-01至2008-12接受新辅助化疗的女性乳腺癌190例患者的资料。纳入标准：一般情况良好且具有可测量病灶的临床分期为ⅡB～Ⅲ期的初次就诊患者；临床病理资料完整；新辅助化疗前未接受其他任何治疗；至少完成2个周期的蒽环类和(或)紫杉类为主的新辅助化疗，且化疗后均接受了局部的手术治疗。排除炎性乳癌、原发性双侧乳癌及初次就诊存在转移的患者等。

1.2 病理结果判断 免疫组化技术检测ER、PR、Her-2及Ki-67，Her-2表达为(++)以上的患者进行FSIH检测。ER和PR阳性定义为免疫组化染色阳性细胞百分比≥10%；Her-2阳性定义为免疫组化染色结果(+++)或FSIH检测呈阳性。Ki-67≥15%为阳性，Ki67<15%为阴性。乳腺癌的分子分型标准参照2011年St.Gallen共识进行。病理完全缓解(pathological complete response，pCR)指在单纯乳腺无浸润性癌成分或者残存导管内癌成分，无论淋巴结是否受累。

1.3 随访情况 采用电话、门诊和住院相结合的方式进行随访，无病生存时间的定义为从病理确诊至首次出现阳性事件(局部复发、远处转移、死亡)，或者随访终止的时间。总生存时间为从病理确诊至患者死亡或者随访终止的时间。

1.4 统计学处理 采用SPSS16.0软件进行数据的统计分析。单因素分析采用χ2检验，绘制生存曲线，应用Kaplan-Meier法分析并行Logrank检验，采用Cox回归进行多因素分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床病理特征 190例局部晚期乳腺癌患者，中位年龄48岁(23～72岁)。临床TNM分期ⅡB期76例，Ⅲ期114例；腋窝淋巴结阳性120例。手术方式：改良根治术118例，根治术70例，保乳手术2例。一线化疗方案选择蒽环类+紫杉类联合144例，选择蒽环类为主的46例。免疫组化显示：ER阳性87例，PR阳性83例，HER-2阳性23例，Ki-67表达率≥15%者165例。分子分型包括：Luminal A 型8例，Luminal B型93例，Her-2过表达型24例，basal-like型58例，不详者7例。

2.2 影响pCR的相关因素分析 190例局部晚期乳腺癌患者新辅助化疗后达病理完全缓解者共22例(11.58%)。单因素分析显示：pCR与Ki-67表达水平、化疗方案及Luminal分型相关(P均<0.05，表1)。多因素分析显示：Ki-67的表达水平是影响新辅助化疗后患者达到病理完全缓解的独立因素(P均<0.05，表2)。

2.3 预后情况 190例患者中位随访时间122个月(11～166个月)，10年总生存率为56.3%，随访期间发生复发转移87例，远处转移最常见受累器官依次为骨、肺、肝及对侧乳腺，其次还包括锁骨上淋巴结转移、脑转移等。10年随访结束时共死亡88例，其中5例为非乳腺癌相关性死亡。

表1 pCR与乳腺癌患者临床病例特点的单因素分析

表2 影响乳腺患者新辅助化疗pCR的多因素分析

Luminal型乳腺癌患者在新辅助化疗后预后较Her-2过表达型和basal-like型乳腺癌患者好，且差异有统计学意义(P均<0.05)。三种亚型乳腺癌患者10年无病生存率分别为62.0%、44.4%和44.6%(图1)；10年总生存率分别为63.9%、50.0%和46.2%(图2)。

图1 乳腺癌患者新辅助化疗后的10年DFS生存曲线

图2 乳腺癌患者新辅助化疗后的10年OS生存曲线

2.4 影响乳腺癌患者预后的因素 单因素分析显示，临床TNM分期、病理TNM分期、pCR、ER状态、PR状态、Ki-67表达水平及Luminal分型均与患者的生存情况相关(表3)。多因素分析显示，pCR是新辅助化疗乳腺癌患者预后的独立影响因素(P<0.05，表4)。

表3 影响乳腺癌患者预后的单因素分析

表4 影响乳腺癌患者预后的多因素分析

3 讨 论

新辅助化疗不仅可以早期抑制肿瘤的亚临床转移病灶，减少肿瘤的转移和复发，还有助于评估化疗方案的敏感性，同时可以缩小原发灶的大小从而提高手术的可能性。新辅助化疗已经在多种肿瘤的治疗中得到广泛应用[4, 5]。

3.1 pCR与新辅助化疗 目前，国际上常用病理完全缓解率来评价新辅助化疗后患者的疗效，多数的研究认为新辅助化疗后达到病理完全缓解的患者具有更长的生存期。但是也有学者持反对态度，他们认为乳腺癌的分子分型对患者的预后影响更大[6]。早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)对10个随机试验的长期随访结果进行了荟萃分析发现，与同等大小肿瘤但是未接受新辅助化疗直接保乳手术的患者相比较，新辅助化疗后再保乳的患者局部复发率更高(15.9%vs21.4%)，但是在远处转移率、乳腺癌相关死亡率和任何原因死亡率三个方面未见差异[7]。本研究对象为局部晚期的乳腺癌患者，随访期间共出现乳腺癌相关性或死亡事件83次，分析发现：病理完全缓解对患者预后具有独立影响，这与大多数研究结论一致。

3.2 Ki67与新辅助化疗 最早的乳腺癌分子分型是根据雌激素受体，60%～70%的患者为雌激素受体阳性，这部分患者通常对内分泌治疗敏感，预后相对较好。近年来，Ki-67成为又一重要的分子生物学指标，可以有效评估乳腺癌细胞的增殖，在一定程度上影响了患者的预后[8]。一项绝经后女性雌激素受体阳性乳腺癌新辅助治疗的替代方法研究的Ⅲ期临床试验显示：Ki67增殖指数可以作为乳腺癌新辅助芳香化酶抑制药治疗期间和之后是否需要化疗的决策工具[9]。Ki-67是评估乳腺癌细胞增殖的有效指标，表达Ki-67的细胞增殖更加活跃、恶性度更高，本研究通过单因素和多因素分析均发现，Ki-67是影响乳腺癌新辅助化疗后病理完全缓解的独立因素。

关于Ki-67表达率的节点还没有统一的认识[10]。本研究中Ki-67的节点设置为15%，是参照2011年St.Gallen共识中乳腺癌分子分型的标准。Yoshioka等[10]发现，Ki-67的高表达与乳腺癌患者的总生存期和无病生存期较短有相关性。Luporsi等[11]认为，Ki-67表达率高的患者对化疗更加敏感，因此更容易在新辅助化疗中获得病理完全缓解，但是与患者的长期预后并无相关性。本研究发现高表达Ki-67的乳腺癌患者更容易在新辅助化疗中获得病理的完全缓解，但是十年总生存率和无病生存率却低于Ki-67低表达的患者。Darwito等[12]发现，有一种多元不饱和脂肪酸OMEGA-3可以降低Ki-67的表达，改善局部晚期乳腺癌患者的预后。同时，还有研究提示，新辅助化疗本身有可能改变Ki-67的表达水平，而这种变化的差异可以提示患者的预后[13]，这也提示我们同时评估Ki-67的绝对值和相对值可能更加有助于对患者预后的预测。

3.3 分子分型与新辅助化疗 根据患者ER、PR、HER-2和Ki-67表达情况不同进行Luminal分型，需要说明的是由于有研究提示新辅助化疗可能会改变肿瘤的受体表达情况[14]，本研究中所采用的病理指标均为新辅助化疗前获得。军事医学科学院的一项回顾性研究发现ER而非PR是影响新辅助化疗后病理完全缓解的独立因素，该研究中总体有效率为84.9%，化疗方案全部为蒽环类联合紫杉类[15]。

来自泰国和中国的研究显示，Her-2过表达型和三阴性乳腺癌患者更容易获得病理完全缓解[16]，但是总体预后还是比Luminal型差[6]。一项涉及了9460例样本的评价三阴性乳腺癌新辅助化疗疗效的荟萃分析得到了肯定的结论[17]。Chaudhary等[18]也认为所有的三阴性乳腺癌在治疗前均应该首先考虑新辅助化疗。本研究也发现与激素受体阳性的患者相比，阴性的患者在蒽环类联合紫杉类的新辅助化疗中获得了更高的有效率。这种敏感性的差异并不难解释，发表在《自然》上的一项研究显示，Her-2过表达型、basal-like型以及ER阴性的乳腺癌细胞中观察到某些促肿瘤细胞增殖的基因出现高表达，而这类基因往往对化疗非常敏感[19]。由于缺乏有效的靶向治疗，化疗对三阴性乳腺癌尤为重要，有研究显示剂量密集型方案的效果更佳[3, 20]。单因素分析中，我们发现ER、PR的表达对患者预后有一定的影响，而Her-2的表达对新辅助化疗的pCR、预后疗效均无影响，这与既往的研究结论有所不同。我们认为这与该研究中未考虑患者是否接受了针对Her-2的靶向药物的治疗有关，另外还与我们统计分析中纳入了包含ER、PR和Her-2表达的Luminal分型有关。

总之，癌细胞本身生物学特性的不同决定了同种癌症存在异质性，这是影响患者预后不同的主要因素，也是影响新辅助化疗疗效的最重要的因素之一。个体化的新辅助化疗必须综合考虑患者的临床病理特点及多种分子指标。