新型冠状病毒肺炎患者肝损的原因分析

2020-04-26宣自学张国兵叶晓兰

中国药理学通报 2020年4期

宣自学，张国兵，叶晓兰，黄萍

(浙江省人民医院，杭州医学院附属人民医院药学部，浙江杭州 310014)

自2019年12月以来，新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染的肺炎(COVID-19)已对公共卫生造成重大威胁[1]。值得关注的是，除呼吸系统外，大量的COVID-19患者还表现出各种程度的肝损伤临床特征[2-3]。本文将初步探讨COVID-19患者肝损伤的原因。

1 基于文献分析COVID-19患者肝损伤原因

Chen等[4]在99名COVID-19患者中，发现有43例患者出现了不同程度的肝功能损伤。目前，多项研究表明COVID-19感染患者的肝损主要是由于全身炎症反应、多器官功能障碍、呼吸窘迫综合征、药物相关性肝损伤等非病毒因素所致的继发性肝损伤。例如，Huang等[5]发现SARS-CoV-2与SARS引起的肝损伤情况不同，COVID-19患者肝损伤以首发表现的非常少见，多以继发性肝损伤为主。另有文献报道，SARS-CoV-2感染可激活人体免疫细胞，造成免疫细胞的过度聚集、促炎细胞因子大量释放，进而导致肺、肝脏、心肌、肾脏等多器官损害[6]。因此，细胞因子风暴是COVID-19患者发生肝损伤的重要原因之一。此外，有研究报道呼吸窘迫综合征时缺氧引发氧化应激反应的同时，促使活性氧的不断增加，活性氧及其过氧化产物可激活对氧化还原敏感的转录因子，进一步启动多种促炎因子的释放继而诱导肝损伤，提示呼吸窘迫综合征导致的低氧内环境也是COVID-19患者继发性损伤因素之一。Chai等发现SARS-CoV-2的受体ACE2在肝细胞中低表达(2.6%)，在胆管细胞中高表达，提示COVID-19有可能会损伤胆管细胞，并推测COVID-19患者的肝损伤可能是由于胆管细胞损伤引起的。

药物性肝损伤可能是COVID-19患者肝功能异常的重要原因之一，需要引起重视。目前常用治疗COVID-19的药物中，莫西沙星与暴发性肝炎风险相关，莫西沙星可导致患者肝功能衰竭而危及生命[7]。有研究报道[8]并临床证实洛匹那韦确实有效抗击新型冠状病毒，但洛匹那韦/利托那韦主要经肝脏CYP3A代谢，较易引起血清转氨酶水平升高[9]。甲泼尼龙也主要经CYP3A4酶代谢，具有轻度肝毒性，与HIV蛋白酶抑制剂(如洛匹那韦)合用时会增加肝损的风险[10]。抗病毒药物阿比多尔也有肝损的不良反应，发生率约为6.2%，主要表现包括血清转氨酶增高。曾有文献显示氯喹可引起超敏反应进而导致肝损伤[11]。中药和中成药方面，藿香正气胶囊有易致肝损的成分(苍术、半夏)；连花清瘟胶囊中大黄会干扰胆红素代谢途径导致黄疸，贯众和麻黄也能引起肝毒性。血必净可引起消化系统方面的不良反应，包括肝功能异常，肝毒性成分可能是丹参。清肺排毒汤中麻黄、泽泻、茯苓、柴胡、黄芩、姜半夏等均可引起肝损伤。综上所述，临床广泛应用的治疗COVID-19的药物中，莫西沙星、洛匹那韦/利托那韦、藿香正气胶囊、连花清瘟胶囊、血必净、甲泼尼龙、阿比多尔，以及清肺排毒汤等均有致肝损伤的可能，临床使用时应注意药物性肝损的可能。

2 典型临床病例分析

本文观察了两个可疑药物性肝损的COVID-19临床病例(轻症)，A患者为70岁男性，治疗d 12发现肝功能异常(ALT 107 U·L-1，AST无异常)。此时患者核酸已转阴性，且怀疑患者肝损由抗病毒药物引起，所以停阿比多尔颗粒和洛匹那韦/利托那韦片，并且给予异甘草酸镁针护肝治疗，随后该患者ALT值呈逐渐下降趋势。B患者为63岁女性，入院给予阿比多尔颗粒和洛匹那韦/利托那韦片抗病毒治疗后，在d 9发现ALT升高(58 U·L-1)，当天停洛匹那韦/利托那韦片，d 12 ALT仍然异常(65 U·L-1)，此时患者核酸已转阴性。d 13停阿比多尔颗粒，且先后给予复方甘草酸苷胶囊(d 13～14)、异甘草酸镁针(d 15～18)进行护肝治疗，患者在d 15 ALT达最高值(152 U·L-1)，随后有下降趋势。这两个案例均提示，患者入院时ALT均正常，抗病毒治疗(阿比多尔、洛匹那韦/利托那韦)过程中ALT异常升高，停抗病毒药物并进行护肝(异甘草酸镁)治疗后，患者肝功能异常情况能明显改善。查阅文献发现，血清ALT的上升较AST对诊断药物性肝损意义可能更大，且敏感性较高。COVID-19患者的肝损也以ALT升高为主，提示药物性肝损的可能性较大，见Fig 1。