育阴补肾方治疗卵巢储备功能减退不孕症的疗效研究*

★ 徐玲 张志华 彭佳华 彭雪梅 李佩双 梁瑞宁*（1.江西中医药大学第二附属医院 南昌 330012；2.江西中医药大学中医妇产科学研究所 南昌 330006；3.江西省中医妇产科疾病临床医学研究中心 南昌 330006；4.梁瑞宁名老中医工作室 南昌 330012；.广州市增城区中医医院 广州 11300）

卵巢储备功能减退（diminished ovarian reserve，DOR）指卵巢内的卵母细胞数量减少伴或不伴有质量下降，同时抗苗勒管激素（AMH）水平降低，窦卵泡（AFC）数减少，卵泡刺激素（FSH）升高，表现为生育能力下降［1］。经研究发现女性人群中DOR发病率约为10%［2］，且不孕症女性DOR的患病率自2004的19%增长到2011年的26%［3］，呈逐年递增的趋势。同时随着女性近年来不断的推迟生育年龄，DOR正给生殖内分泌学科带来巨大挑战，伴随其出现的卵巢激素水平变化，易导致女性生理的不适；其带来的不孕压力，更是给女性心理增添了极大的负担，甚或导致严重的抑郁状态［4］。解决DOR所带来的生殖问题已成为全世界医学家亟需解决的问题之一。笔者采用育阴补肾方治疗肾虚型DOR不孕患者，取得一定疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2018年11月—2019年5月就诊于江西中医药大学附属医院及第二附属医院妇科门诊就诊的105例DOR不孕患者纳入本次单组观察性研究，平均年龄为36.09±5.13岁；月经周期正常者29例，占27.62%，月经稀发者44例，占41.90%，闭经者32例，占30.48%；52例有长期熬夜史，占49.52%。

1.2 诊断标准

1.2.1 DOR 鉴于现在尚无DOR的统一诊断标准，本研究根据欧洲人类辅助生殖协会博洛尼亚会议标准及国际研究DOR的惯例制定诊断标准。（1）AMH<1.1ng/mL；（2）双侧 AFC 数量 <6 个；（3）10IU/L

1.2.2 不孕 夫妻同居有正常性生活1年或以上，未避孕而未孕。

1.2.3 DOR不孕症肾虚型的诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》《中医病证诊断疗效标准》制定。（1）主症：1）DOR；2）不孕。（2）次症：1）腰膝酸软；2）头晕耳鸣；3）性欲减弱；4）咽干口燥；5）潮热盗汗；6）带下量少干涩；7）情绪抑郁或烦躁；8）失眠多梦；9）月经紊乱，如月经稀发、闭经等。舌脉：舌红少苔、脉细数或弦细。依上述中医辨证诊断标准符合主症2项，次症2项或以上，结合舌脉即可判定为该项中医证型。

1.3 纳入标准 （1）符合DOR不孕肾虚型的诊断标准；（2）年龄25岁至45岁的患者；（3）愿意按本研究方案治疗。

1.4 排除标准 （1）卵巢手术史、生殖系统存在严重器质性病变者；（2）3个月内服用过激素或其他药物及正进行其他治疗，可能影响本研究结果者；（3）已知对本药过敏者；（4）合并心脑肝肾等重要脏器存在器质性病变者；（5）合并造血系统疾病者；（6）具有精神疾病患者。

1.5 研究方法 采用单组观察性研究，筛查及基线访问完成后，所有纳入患者均服用育阴补肾方：熟地10g、生地10g、北沙参10g、石斛10g、麦冬10g、百合10g、枸杞10g、丹皮6g、菟丝子20g、巴戟天10g、甘草6g。可在不影响方剂疗效的基础上适当进行药物及剂量的增减。中药饮片由广东一方制药有限公司统一生产。服药方法：每日1剂，水煎分两次服，早晚各温服250mL，月经第5天开始服用，3个月为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1.6 观察指标及方法

1.6.1 主要观察指标 观察患者治疗期间及随访3个月内的妊娠情况。

1.6.2 次要观察指标 治疗前后分别进行各项观察指标的测定，均由江西中医药大学附属医院及第二附属医院检验科进行严格操作。（1）AMH：随时可进行AMH检测。（2）FSH、E2：月经周期第2～4天检测。月经未潮者，若行B超检查提示卵泡直径<10mm，内膜<5mm，视为卵巢基础状态水平即可抽血检查。（3）AFC：月经周期第3～5天行经阴道彩色多普勒超声检查。

1.6.3 中医证候积分表 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》《中医病证诊断疗效标准》制定，见表1。

表1 中医证候积分表

1.6.4 安全性指标 分别于治疗前、治疗后各进行1次生命体征、血常规、尿常规、肝肾功能（ALT、AST、BUN、Cr）的检查。

1.7 统计学方法 统计软件采用SPSS 23.0软件进行处理分析，数值型资料符合正态分布，结果以均数±标准差（）表示，自身前后对照采用配对t检验；P<0.05时具有统计学意义。

2 结果

2.1 主要观察指标（妊娠率） 治疗2个疗程后及治疗结束后3个月内追踪到的总体妊娠情况为：20例妊娠，85例未妊娠，总妊娠率为19.04%，见表2。

表2 治疗后总妊娠率 例

2.1.1 妊娠与否与年龄分层因素的关系 经卡方检验，年龄与妊娠与否存在相关性，P=0.023（P<0.05），差异具有统计学意义（表3）。

表3 妊娠与否与年龄分层因素的关系

2.1.2 妊娠与否与月经情况分层因素的关系 经卡方检验，月经情况与妊娠与否存在相关性，P=0.035（P<0.05），差异具有统计学意义（表4）。

表4 妊娠与否与月经情况分层因素的关系

2.2 次要观察指标 治疗前后各项监测指标的变化，经过配对t检验分析，治疗后中医证候积分、AMH、FSH值较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后E2，中医证候积分值与治疗前相比升高，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前后AFC个数对比无统计学意义（P>0.05）（表5）。

表5 治疗前后各项监测指标的总体变化（，n=105）

表5 治疗前后各项监测指标的总体变化（，n=105）

注：与治疗前比较，#P＞0.05，*P＜0.05。

指标 AFC（个） AMH（ng/ml） E2（pg/ml） FSH(IU/L) 中医证候积分(分)治疗前 （6.15±2.80） （0.51±0.31） （46.32±22.31） （15.98±11.23） （12.87±3.51）治疗后 （6.15±22.87）# （0.92±0.32）* （65.23±25.43）* （11.02±4.66）* （11.17±3.07）*

2.3 不良反应 纳入患者在治疗前后均进行了安全性的检查，未见明显异常，治疗过程中未出现不良反应及安全性事件的发生。

3 讨论

笔者师从全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师梁瑞宁教授，梁老认为，肾主生殖，肾气虚是DOR发病之根本，天癸早竭乃是本病的决定因素。肾气是“天癸至”的基础，肾气之“盛”“衰”决定着天癸的“至”与“竭”，并进一步决定着女性生殖机能的发育、旺盛与衰退［5］。《素问·上古天真论》曰：“肾气盛……天癸至……月事以时下，故有子……天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”故DOR带来的生殖障碍不孕、流产等，皆由于“天癸早竭”，归根到底乃是因肾气不足。然肾气发挥作用乃是以“肾精”为基础，精不足则肾气虚，受孕难，故肾精充足尤为重要。精，由先天构成、后天充养所维系。后天充养主要由脾胃运化之水谷精微及肝藏之血充养。而精血亏虚是DOR最常见的病因［6］。我们认为这是由于现代生活节奏的加快，越来越多的女性在工作和生活的压力下作息不规律，情志不调达、烦闷或急躁致使“五志过极皆为热甚”化火而伤津耗液，盖因“五脏各有火，五志激之，其火随起”“五脏化液”，五脏之火则耗伤五液，然“五液”乃是津液在五脏系统中的具体表现［7］，五液相生，津血同源，液之虚损、津液之耗伤势必影响阴血之充足；精血亦同源，阴血亏虚则精不足，肾藏精不足则肾气虚衰，天癸早竭。故笔者认为，DOR病位主要在肾，五脏皆可累及，病机多责之于肾气，但其基础在于肾精亏虚，而精之虚多因脏腑阴液所伤，在治疗中多应采用涵养阴液填精补肾之品。

基于此，应用滋阴填精、益补肾气法，采用单组观察性研究法，观察105例患者，结果妊娠率达19.04%。相比较既往DOR患者在IVF中总的临床妊娠率为2.7%［3］，初步实现了提高DOR不孕患者妊娠率的价值。育阴补肾方熟地为君药，具有补血滋阴、益精填髓的功效；生地滋阴养血，清热生津；北沙参清肺养阴；石斛益胃生津；麦冬滋养肺胃阴津；百合滋补精血、清心安神；枸杞滋补肝肾益精；牡丹皮清虚热、疏肝解郁；菟丝子补肾填精，巴戟天温补肾阳，阴无阳不生，两者配伍于阴类药中，有助于阴阳的转化，肾气的补益，全方共奏滋阴填精以峻补肾气之功效。此外，本次观察数据发现，患者月经情况与妊娠存在相关性，由于月经是否来潮取决于天癸，故此点说明天癸的至竭影响着女性的妊娠；治疗后患者的AMH、E2值升高，FSH值、中医证候积分降低，提示本方对于改善患者卵巢功能具有显著意义；同时数据表明女性年龄与妊娠具有相关性，揭示DOR患者的妊娠率随着年龄增长而不断下降。育阴补肾方用于DOR不孕患者，能够滋养阴液、充养肾精，峻补肾气，达到调整改善卵巢的储备功能的作用。