布地奈德联合阿奇霉素治疗小儿支原体肺炎的疗效及对MMP-9、TIMP-1水平的影响

宋亚萍

支原体肺炎是小儿常见的呼吸系统感染性疾病，主要由肺炎支原体感染所致，多起病缓慢，潜伏期较长，临床表现为发热、咽痛、咳嗽，病变侵犯支气管、毛细支气管时可出现顽固性咳嗽、气促等症状，还可引起心肌炎、中枢神经系统感染等肺外并发症[1]。早期给予积极有效的治疗对患儿的预后有益，大环内酯类抗生素阿奇霉素通过影响支原体核糖体而抑制其蛋白质合成，对支原体具有良好的杀灭作用，是目前临床治疗支原体肺炎的首选药物[2]。布地奈德是一种糖皮质激素，具有较好的抗炎效应，布地奈德雾化吸入与阿奇霉素联用对小儿支原体肺炎的疗效已获得临床认可[3]。近年来有研究发现，基质金属蛋白酶 (MMP-9)及组织基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)在肺炎患儿气道损伤中具有重要的作用，可反映病情严重程度[4]。布地奈德、阿奇霉素在发挥治疗作用时是否对MMP-9、TIMP-1水平产生影响相关研究较少。本研究探讨了布地奈德雾化吸入与阿奇霉素联用对小儿支原体肺炎的疗效及对MMP-9、TIMP-1水平的影响，以期为小儿支原体肺炎的治疗提供参考，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年5月—2018年12月我院收治的支原体肺炎患儿124例，随机均分为2组。对照组62例，其中男37例，女25例；年龄1～14(8.11±3.26)岁；病程10～21(12.26±3.33)d。观察组62例，男34例，女28例；年龄1～14(8.20±3.11)岁；病程10～21(12.50±3.34)d。纳入标准：(1)符合《实用儿科学》[5]中支原体肺炎诊断标准；(2)通过临床症状、体征、实验室检查、胸片等确诊；(3)血清MP抗体免疫球蛋白M(IgM)至少一次滴度为1∶160以上；(4)近2周未使用糖皮质激素类药物。排除标准：(1)细菌感染患儿；(2)合并感染性疾病、组织疾病、自身免疫性疾病者；(3)严重肝肾功能障碍、精神疾病者；(4)过敏体质者。2组患儿一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 2组患儿均给予祛痰、平喘等对症治疗，对照组患儿在对症治疗基础上采用阿奇霉素序贯法治疗，首先静脉滴注阿奇霉素注射液(江苏神龙药业有限公司)10 mg/kg，1次/天，连续治疗5 d，停药4 d，待患儿体温恢复后口服阿奇霉素分散片(武汉中联集团四药药业有限公司)10 mg/kg，1次/天，连续服用3 d，停药4 d。观察组患儿在对症治疗基础上采用阿奇霉素序贯法与布地奈德雾化吸入联合治疗，阿奇霉素用法用量同对照组。布地奈德(阿斯利康制药有限公司)雾化吸入治疗2毫克/次，2次/天。连续治疗14 d。

1.3 观察指标和检测方法 观察2组患儿治疗后症状、体征消失时间及不良反应情况。分别于治疗前、治疗14 d后抽取患者空腹静脉血，3 000 r/min离心10 min，取上层血清冻存于-70 ℃冰箱，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测血清降钙素原(PCT)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、基质金属蛋白酶(MMP-9)、重组人粒细胞刺激因子(G-CSF)、基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)、P物质(SP)水平，检测仪器为美国伯腾公司多功能酶标仪，试剂盒购自南京建成生物工程研究所，严格按照试剂盒说明书操作。

2 结果

2.1 2组患儿治疗后症状及体征消失时间比较 观察组患儿日间和夜间咳嗽消失时间、体温恢复正常时间及肺部湿啰音消失时间均短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患儿治疗后症状及体征消失时间比较

2.2 2组患儿治疗前后血清炎性因子水平比较 治疗前2组患儿PCT、IL-8、TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后观察组患儿PCT、IL-8、TNF-α水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 2组患儿治疗前后MMP-9、G-CSF、TIMP-1、SP水平比较 治疗前2组患儿MMP-9、G-CSF、TIMP-1、SP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患儿MMP-9、G-CSF、SP水平低于对照组，TIMP-1水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4 2组患儿不良反应比较 观察组患儿不良反应率为8.06%，对照组为11.29%，2组患儿不良反应率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表2 2组患儿治疗前后血清炎性因子水平比较

表3 2组患儿治疗前后MMP-9、G-CSF、TIMP-1及SP水平比较

表4 2组患儿不良反应比较 [例(%)]

3 讨论

支原体肺炎是儿科临床常见的感染性疾病，约占儿童肺炎的20%～30%[6]。肺炎支原体是已知最小的病原微生物，无细胞壁，对作用于细胞壁的抗菌药物天然耐药，一般选择大环内酯类抗菌药治疗[7]。阿奇霉素是目前唯一的半合成大环内酯类抗生素，可经由血液循环渗透到各组织器官，积存于溶酶体内，在感染部位尤其是在肺组织中浓度较高[8]。但阿奇霉素长时间静脉注射可引起不良反应和耐药性，在一定程度上限制了其在儿科的应用。阿奇霉素序贯疗法是一种改良的给药方法，首先通过静脉注射给药迅速控制病情，之后转为口服给药，并间断给药，具有更好的抗感染作用，还可预防长期静脉输液引起的不良反应和耐药性[9]。布地奈德是一种高效的糖皮质激素，具有较好的抗炎、免疫抑制作用，通过雾化吸入给药可避免全身给药的不良反应，同时利用高速氧气流使药液形成雾状，使布地奈德形成溶胶颗粒而易于在支气管、肺泡处富集，进而产生局部抑制白细胞浸润、炎性因子释放的作用。与全身给药相比，具有用药剂量小、起效迅速、不良反应少等优点[10]。

本研究中采用布地奈德雾化吸入与阿奇霉素联用治疗者的日间和夜间咳嗽消失时间、体温恢复正常时间及肺部湿啰音消失时间均短于单用阿奇霉素治疗者。这一结果提示，布地奈德雾化吸入更有助于支原体肺炎患儿症状和体征的改善，可更快的促进病情转归，有效减轻患儿的痛苦。2组不良反应发生率无统计学差异，这一结果提示，加用布地奈德雾化吸入并未增加不良反应风险，安全性较好。

局部炎症反应是小儿支原体肺炎的主要病理变化，一旦发生全身炎症反应往往预示着病情严重，已进展至重症肺炎阶段[11]。PCT是降钙素前肽，是敏感的炎症指标，当人体发生严重感染时血清PCT 水平升高[12]。TNF-α是炎症反应的始动因子，并可刺激IL-8等促炎因子的合成和释放，诱导中性粒细胞、巨噬细胞等释放大量炎性介质，引起或加重炎性反应[13]。G-CSF 是一种促细胞增殖因子，可活化外周血中性粒细胞，是气道炎症的特征性炎性因子，当机体发生感染、内毒素大量合成时，血清G-CSF 水平异常升高[14]。本研究中采用布地奈德雾化吸入与阿奇霉素联用治疗者治疗后血清PCT、IL-8、TNF-α、G-CSF水平低于单用阿奇霉素治疗者。这一结果证实，布地奈德具有强大的抗炎效应，可迅速控制并减轻支原体肺炎患儿的炎症反应程度，防止病情进一步恶化，促进病情转归。这与布地奈德抑制白细胞浸润、减少炎症因子释放的药理作用有关。SP是一种神经类多肽，广泛存在于呼吸道上皮细胞。支原体感染后可在局部释放大量炎症因子，引起呼吸道上皮细胞损伤，释放SP，进一步加重气道粘膜水肿、增加腺体分泌、支气管平滑肌痉挛[15]。MMP-9是一种基质金属蛋白酶，属于含有锌或钙离子的蛋白水解酶，可降解细胞外面基质，在气道炎症、气道重构、肺纤维化等病变过程中具有重要作用。TIMP-1 是MMP-9的天然抑制剂，可降低MMP-9水平[16]。本研究中采用布地奈德雾化吸入与阿奇霉素联用治疗者治疗后血清MMP-9、SP水平低于单用阿奇霉素治疗者，TIMP-1水平高于单用阿奇霉素治疗者。这一结果提示，布地奈德雾化吸入有助于减轻气道粘膜的炎性损伤程度，防止病情进展至气道炎症、气道重构、肺纤维化等严重阶段。

综上所述，布地奈德雾化吸入与阿奇霉素联用治疗小儿支原体肺炎可缩短症状体征改善的时间，降低血清炎性因子、MMP-9的表达水平，同时提高血清TIMP-1表达水平，且并不增加不良反应，安全性高。