抗冠状病毒药物全球研发管线

王刚，雷灿

（科睿唯安）

1 新型冠状病毒疫情和试验进展

自2019 年12 月起，面对来势汹汹的新型冠状病毒[世界卫生组织将其暂时命名为2019-nCoV，后国际病毒分类委员会将其正式命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）]，临床疗效明确的药物尚未上市，隔离是最重要的疫情控制手段。不久，武汉金银潭医院启动抗艾滋病药物洛匹那韦/利托那韦（lopinavir/ritonavir，商品名：克力芝）治疗新型冠状病毒感染的肺炎（COVID-19）的临床试验，该药物作为推荐药物被国家卫生健康委员会列入《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》抗病毒用药。克力芝的历史可追溯至2000 年在美国首次获批用于治疗艾滋病感染，2005 年其新剂型再度获批，2008年其在中国获批。

瑞德西韦（remdesivir，1）治疗新型冠状病毒成新的热议话题，起因于2020 年1 月31 日《新英格兰医学杂志》（NEJM）描述首例美国确诊病人服用该药物后获得疗效。吉利德科学公司（Gilead Science）首席医学官Merdad Parsey 博士称，瑞德西韦尚未获得任何国家/地区的批准，对中东呼吸综合征（MERS）和严重急性呼吸综合征（SARS）的研究也尚处于临床前阶段，体内外实验研究表明有效。MERS 病毒（MERS-CoV）和SARS 病毒（SARS-CoV）结构与SARS-CoV-2 有相似之处，瑞德西韦用于这例美国患者SARS-CoV-2 感染的治疗属于“同情用药”方式，大规模临床使用还需要更加严谨的临床试验来验证。2020 年2 月2 日，瑞德西韦临床试验获国家药品审评中心（CDE）受理，这项随机、盲法、安慰剂对照Ⅲ期临床试验研究由中日友好医院曹彬教授牵头，开始时间为2020 年2月3 日，预计结束时间为2020 年4 月27 日。

瑞德西韦采取的“同情用药”方式不是首次被使用。2015 年10 月，英国伦敦的一位女性患者由于感染埃博拉病毒，申请使用瑞德西韦，并获得良好的效果。当时该药刚刚开启Ⅰ期临床研究。

2 瑞德西韦的研发历程

瑞德西韦由吉利德科学公司开发。吉利德是一家擅长抗病毒药物研发的药物公司，在艾滋病和丙肝治疗领域具有举足轻重的影响力。瑞德西韦是一种病毒RNA 依赖的RNA 聚合酶（RdRp）抑制剂，其分子结构中使用了ProTide 的前药设计。这类设计在2013 年上市的重磅药物索非布韦中也有使用。

此前，瑞德西韦临床开发的适应证全部围绕埃博拉病毒感染。早在2015 年9 月，吉利德公司启动了一项Ⅰ期临床研究，用于评估瑞德西韦在健康受试者中的安全性、耐受性和药代动力学特征。

瑞德西韦分别于2015 年9 月在美国和2016 年1月在欧洲获得治疗埃博拉病毒感染的孤儿药资格。2018 年11 月，刚果当局批准对埃博拉病毒感染的临床研究中，一项名为PALM 的Ⅲ期试验，用于评价ZMapp、瑞德西韦、REGN-EB3 和 MAb-114 这 4 种药物治疗的最佳选择。中期结果表明，瑞德西韦治疗组患者存活率最低，随即该治疗组的试验被停止，这也意味着该药在埃博拉病毒感染疾病的研究上暂时受阻。

与此同时，瑞德西韦开展针对冠状病毒（包括SARS-CoV、MERS-CoV 以及尼帕病毒）感染的临床前研究。已经完成的临床前研究数据显示，瑞德西韦对于冠状病毒感染具有治疗潜力。体外数据表明，瑞德西韦对多种冠状病毒如SARS-CoV、MERS-CoV 及鼠肝炎病毒均具有活性，其EC50为0.02 ～ 0.07 μmol · L-1，对于人、鼠细胞的选择性高达135 ～ 1 600 倍。2019 年 5 月第 32 届 ICAR 会议报道，瑞德西韦可显著降低小鼠肺部的MERS-CoV 载量，改善呼吸功能和疾病结局，而洛匹那韦/利托那韦+干扰素β 仅改善呼吸功能。

鉴于SARS-CoV-2 新型冠状病毒在国内的疫情态势，我国药品监管当局已经开启紧急审批通道，瑞德西韦已于2020 年2 月3 日在中日友好医院开启Ⅲ期临床研究。

目前，不论是洛匹那韦/利托那韦，还是瑞德西韦，均已启动SARS-CoV-2 感染的Ⅲ期临床研究。

3 抗冠状病毒药物全球研发管线

全球目前活跃在研的抗冠状病毒药物超过40个，主要集中于治疗MERS 和SARS（见图1 和图2），其中65%在研药物针对MERS，25%针对SARS；治疗用药物和疫苗类各占一半。

图1 SARS 发病机制Figure 1 Pathogenesis of SARS

图2 MERS 发病机制Figure 2 Pathogenesis of MERS

洛匹那韦/利托那韦、瑞德西韦在紧急开展针对SARS-CoV-2 的Ⅲ期临床之前，均相应开展过针对冠状病毒的研究。洛匹那韦/利托那韦对MERS 的研究已进入Ⅱ/Ⅲ期临床，瑞德西韦对MERS 和SARS 的动物体内实验显示出良好的药效。此外，Regeneron 公司的2 款抗体药物临床前实验显示对MERS-CoV 有效，Ⅰ期安全性试验也已经开展。其他还有多款药物对冠状病毒的研究进入到临床前阶段。Celularity 公司开发的一款细胞疗法药物CYNK-001，近期和Sorrento 公司展开合作，用于针对SARS-CoV-2 进行药物研究。

目前冠状病毒疫苗开发最快进展已经到Ⅱ期临床。临床在研疫苗均是针对MERS-CoV。有2 款临床前在研疫苗值得关注：INO-4800 由Inovio 公司与北京艾棣维欣生物技术公司合作，在中国开展针对SARS-CoV-2 的研究；ModeRNA 制药公司开发的mRNA 疫苗也在积极开展针对SARS-CoV-2 的研究，并且计划在美国开展Ⅰ期临床试验。

为了更好地助力全球新型冠状病毒治疗药物研发，科睿唯安梳理了全球处于活跃状态的冠状病毒治疗药物和疫苗管线信息（见表1 和表2）。

表1 全球处于活跃状态的冠状病毒治疗用药物管线Table 1 Global pipeline of active therapeutic drugs against coronavirus

续表1

表2 全球处于活跃状态的冠状病毒疫苗管线Table 2 Global pipeline of active vaccine against coronavirus