促性腺激素释放激素类似物治疗特发性中枢性性早熟女童血清脂联素的变化

刘丽君 张蔷 荆彦芬 王欣 张静 崔海静 刘智慧

近年来，随着人们生活水平的提高，越来越多的儿童过早地进入性发育阶段，儿童性早熟已成为儿科常见内分泌疾病之一[1]。特发性中枢性性早熟(idiopathic central precociouspuberty，ICPP)患者以女性儿童多见，是由下丘脑-垂体-性腺轴提前启动造成的骨骼提前成熟、第二性征发育，生长加速，最终导致成人期身高偏矮[2]。ICPP女童因此产生自卑、自闭等多种不良心理，严重影响其身心健康。目前，促性腺激素释放激素类似药物(gonadotropinreleasing hormone analogue，GnRHa)在ICPP临床治疗中应用极为广泛，可有效抑制性腺激素的分泌，延缓骨骼成熟，从而改善患儿成人身高[3]。研究表明，ICPP患儿存在不同程度的胰岛素抵抗，糖脂代谢功能出现异常，血清脂联素(adiponectin，ADPN)作为新发现的一种脂肪细胞特异性分泌的细胞因子，因具备多种生物活性可起到增加胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗等作用[4]。ADPN分泌调节机制复杂，受不同水平性激素影响较为明显，既往研究中对其在ICPP治疗前作用报道较多，但尚未见ADPN在GnRHa治疗ICPP期间水平变化、影响因素和临床意义的相关报道[5]。本文就此展开探究，以期为ICPP诊疗监测提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为本院2015年7月至2018年6月接收的50例ICPP女童，患儿家长均对研究内容知情，自愿签署研究知情同意书。50例女性患儿年龄7～12岁，平均(8.25±4.31)岁；身高130～143 cm，平均(134.97±4.65)cm；骨龄8.5～13岁，平均(10.02±1.43)岁。将治疗前设为对照组，治疗3个月设为观察Ⅰ组，治疗6个月设为观察Ⅱ组。本院伦理委员会批准许可研究项目开展。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：临床确诊ICPP；骨龄超过实际年龄1年及以上；实施GnRHa治疗；未曾使用其他影响内分泌药物；自然摄取食物状态；临床资料完整。

1.2.2 排除标准：合并甲状腺功能低下、颅内肿瘤、生长激素缺乏、慢性器质性疾病等患者；存在全身系统障碍患者；GnRHa治疗方案不耐受患者；骨骼生长发育障碍或长骨骨骺闭合患者。

1.3 研究方法

1.3.1 治疗方案：患儿入组后均完成各项常规检查，GnRHa(北京博恩特药业有限公司)治疗首次剂量为80～100 μg/kg，最大总剂量不超过3.75 mg；随后每隔4周注射1次，根据患儿性腺功能抑制情况调整控制剂量每月60～100 μg/kg，最大总剂量不超过3.75 mg。持续治疗3、6个月时检测相关指标进行分析。

1.3.2 ADPN检测：使用常规方法获得不同治疗时期患儿有效血清样本，采用竞争性酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)测定ADPN水平，试剂由美国Phoenix Pharmaceutical公司提供，严格按照说明书及实验室规则进行操作。

1.3.3 骨龄测定：于治疗不同时期对患儿手部和腕部进行X线摄片检查，采用Greulich-Pyle图谱法测定骨龄。

1.4 观察指标 (1)体重指数(BMI)=体重(kg)/身高×身高(m2)，7～12岁儿童BMI 17～21 kg/m2即为超重，>21 kg/m2为肥胖，比较BMI正常与超重或肥胖患儿一般资料及治疗前ADPN水平；(2)治疗前、治疗3、6个月患儿BMI变化、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和ADPN水平变化；(3)不同治疗时期患儿空腹血糖(FPG)：晨8∶00空腹抽血检测血糖值；(4)血脂五项指标：总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)；(5)甲状腺功能指标：血清促甲状腺素(TSH)、血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、血清游离甲状腺素(FT4)、血清三碘甲状腺原氨酸(T3)、血清甲状腺素(T4)；(6)骨龄；(7)B超检查卵巢和子宫容积[(长cm×宽cm×厚cm)×π/6]。

2 结果

2.1 BMI正常与超重或肥胖患儿一般资料比较 50例ICPP患儿中超重或肥胖者占比明显高于BMI正常者(P<0.05)；2组平均年龄和骨龄差异无统计学意义(P>0.05)；超重或肥胖组平均BMI高于正常组，ADPN水平显著低于正常组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 BMI正常与超重或肥胖患儿一般资料比较

2.2 治疗期间患儿BMI、IGF-1及ADPN变化 治疗3、6个月时患儿BMI逐渐下降，组间差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组相比，观察Ⅰ组和Ⅱ组IGF-1指标明显降低，ADPN指标明显升高，组间两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 治疗期间患儿骨龄、卵巢及子宫情况 不同治疗时期患儿骨龄有所增加，左右两侧卵巢与子宫容积也有所减小，但组间差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4 治疗期间患儿空腹血糖及血脂五项指标变化 患儿不同治疗时期FPG、TG、HDL指标变化不大(P>0.05)；TC、LDL、VLDL水平变化均趋于正常，但差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.5 治疗期间患儿甲状腺功能指标变化 随着治疗进展患儿甲状腺功能相关指标均趋于正常(P<0.05)。见表5。

3 讨论

性早熟基本可分为中枢性、外周性及部分性三类，主要指女童在8岁、男童在9岁以前呈现出第二性征，女童患病率高于男童。ICPP是女童特发性中枢性性早熟，作为儿科内分泌系统常见病种之一，近年来发病人数明显增多，且不存在地域差异性，已成为人们广泛关注、医生高度重视的社会问题[6]。环境和饮食习惯改变是影响ICPP的重要因素，由于发育年龄提前，若发育时儿童基础身高偏低，骨成熟加快且骨龄超过年龄，骨骺愈合提前，可导致其最终的成年身高低于遗传靶身高。另外，ICPP患儿性发育进程也提前启动，心理却不能同步发育，极易使患儿产生自卑、自闭等不良心理，严重影响身心健康，因此家长及社会群体对ICPP的治疗越来越重视。

表2 治疗期间患儿BMI、IGF-1及ADPN变化

注：t1，P1为对照组和观察Ⅰ组比较，t2，P2为对照组和观察Ⅱ组比较，t3，P3为观察Ⅰ组和观察Ⅱ组比较

表3 治疗期间患儿骨龄、卵巢及子宫变化情况

注：t1，P1为对照组和观察Ⅰ组比较，t2，P2为对照组和观察Ⅱ组比较，t3，P3为观察Ⅰ组和观察Ⅱ组比较

表4 治疗期间患儿空腹血糖及血脂五项指标变化

注：t1，P1为对照组和观察Ⅰ组对比较，t2，P2为对照组和观察Ⅱ组比较，t3，P3为观察Ⅰ组和观察Ⅱ组比较

表5 治疗期间患儿甲状腺功能指标变化

注：t1，P1为对照组和观察Ⅰ组比较，t2，P2为对照组和观察Ⅱ组比较，t3，P3为观察Ⅰ组和观察Ⅱ组比较

ICPP在病理生理学方面以下丘脑-垂体-性腺轴功能过度上升为主要表现，由于下丘脑不断释放促性腺激素释放激素(GnRH)，性腺轴生理机能高度活跃，可刺激患儿性腺快速成熟，同时使其机体发育和代谢加快，肌肉、骨骼、脂肪等生长加速，引起内外生殖器官发育以及第二性征呈现[7]。GnRHa即促性腺激素释放激素类似药物，通过抑制下丘脑-垂体-性腺轴活动来减少性激素的分泌，从而降低机体发育刺激，延缓骨龄增长进展，是目前临床治疗ICPP的国际标准药物。应用GnRHa对ICPP患儿第二性征发育加以抑制，能有效降低其生长发育速率，从而阻止骨骺端过早闭合，最终达到降低骨密度、改善成人期身高的目的[8]。尽管对于大多数ICPP患儿来说，及早发现病情并充分使用GnRHa治疗对改善身高效果显著，但仍有部分患儿因骨龄增长迅速造成一定的生长潜能损伤，预测成年身高不甚理想。

已有研究证实，ICPP患儿多表现出不同程度的胰岛素抵抗，即定量胰岛素生物效应不能达到正常水平，构成外周肌肉、脂肪等组织对葡萄糖的利用障碍，而在这一机制中，性激素起关键作用[9]。ADPN是新发现的脂肪细胞特异性分泌的细胞因子，具有促进脂质氧化、调节葡萄糖转运和脂肪代谢、增加胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗等多种生物活性，分泌调节机制较复杂，且易受不同水平性激素影响[10]。既往对睾酮治疗生殖腺切除动物的研究发现，ADPN水平下降，表明睾酮可抑制其分泌；而成熟后卵巢切除动物ADPN水平升高，表明高雌激素可抑制其分泌[11,12]。另外，ADPN能够促进骨骼肌中的胰岛素受体底物1与蛋白激酶B的酪氨酸磷酸化，进而在受体或受体后水平直接提高胰岛素敏感性，并通过骨骼肌酰基辅酶A氧化酶和解偶联蛋白-2的表达增加促进脂质代谢，最终改善胰岛素抵抗[13]。由此可以推断，GnRHa治疗ICPP期间随着患儿性激素水平的变化ADPN也发生变化，ADPN水平与其糖脂代谢功能密切相关。ICPP发生后女童雌激素、雄激素分泌量均明显增加，二者水平升高可抑制ADPN的分泌，故实施治疗前呈低水平。目前，GnRHa治疗ICPP减缓生长速度具体机制尚未完全明确，根据相关研究可以认为其与性腺轴被抑制有一定关联。随着血液循环系统中雌激素水平的下降，骨增长促进作用也有所降低，GnRHa间接对促生长轴产生了正性诱导，同时对生长板局部也产生影响。

青春期启动发育前女童性激素水平上升，均会出现一定的脂肪堆积情况，而ICPP女童性激素明显高于正常水平，由此产生的相关脂肪含量可达到临界值[14]。本研究收集50例ICPP患儿，分析其BMI指标，发现大多数处于超重或肥胖状态，造成这一结果的原因主要是患儿第二性征过早成熟以及糖脂代谢水平紊乱。比较体格正常患儿与超重或肥胖患儿一般资料，数据显示超重或肥胖组BMI显著高于正常组，ADPN水平显著低于正常组，说明BMI较高时患儿对糖脂代谢功能不佳，存在明显胰岛素抵抗，ADPN水平与BMI具有相关性。在GnRHa治疗3、6个月时，患儿平均BMI逐渐下降并得到良好控制，ADPN水平也呈现出明显升高趋势。IGF-1是机体多种组织器官合成分泌的一类广谱性促生长因子，其中肝脏分泌量在血液中占比高达80%，是控制组织生长的重要因子，尤其在骨代谢方面调节作用显著[15]。治疗前ICPP患儿生长速率过快，因此IGF-1超出正常水平，随着治疗进展，该指标明显下降，说明患儿发育有所延缓。发育延缓即表明患儿体内性激素水平有所控制，对ADPN的抑制作用降低，故IGF-1与ADPN呈负相关。

本文中比较不同治疗时期ICPP患儿FPG和血脂五项指标变化，基本无明显差异且趋于正常水平，表明GnRHa治疗ICPP不会加重患儿糖脂代谢异常，反而具有一定调节控制作用，从而调节ADPN的分泌。各组甲状腺功能相关指标变化同样趋于正常，表明患儿甲状腺功能恢复良好。对照组、观察Ⅰ组及观察Ⅱ组患儿平均骨龄呈增长趋势，但增长幅度减小；左右两侧卵巢容积和子宫容积也逐渐减小，说明患儿生长发育速率降低，性功能发育得到有效控制。

综上所述，ICPP女童采用GnRHa治疗期间糖脂代谢功能逐渐趋于正常，生长发育速率有效降低，ADPN水平明显上升，并与BMI、IGF-1具有相关性，可作为ICPP临床诊断评估和治疗监测的重要指标。