多西他赛联合奥沙利铂和替吉奥新辅助化疗对晚期胃癌患者的近期疗效及安全性研究

朱嵌玉 延晓伟 万齐华 陶东红 赵隆芳

胃癌作为临床常见的消化道恶性肿瘤之一，随着目前人们生活方式及饮食习惯的改变以及社会压力的增大，流行病学调查显示，胃癌的发病率呈上升趋势，其发病率和病死率均位居我国恶性肿瘤前列[1]。尽管随着手术、介入、放疗、化疗和靶向治疗等治疗手段的不断进步，使胃癌病死率呈下降趋势，但作为全球范围内第四大恶性肿瘤，胃癌仍是导致癌症死亡的第二大原因[2]。早期胃癌可通过内镜黏膜切除术及胃癌根治术获得治愈效果，但由于胃癌起病隐匿，缺乏特异性的临床症状及体征，多数患者就诊时已进展至疾病的中晚期，丧失了手术根治的最佳时期，且术后仍有较高的复发转移风险，严重影响患者的预后。有报道显示，仅接受单纯手术治疗的晚期胃癌患者术后复发率高达50%～70%[3]。因此，部分研究显示，对于中晚期的胃癌患者，以新辅助化疗为基础的综合治疗能够有效延长生存期，降低复发转移的风险，提高患者的生存质量[4]。但晚期胃癌的新辅助化疗的药物选择、疗程等方面尚未形成标准、统一方案。随着多西他赛、奥沙利铂、与替吉奥等在胃癌治疗中越来越广泛的应用，如何将这些药物组成有效且安全的化疗方案仍是当今胃癌领域研究的热点和重点。本研究选取我院收治的晚期胃癌患者，探讨多西他赛、奥沙利铂、替吉奥新辅助化疗方案治疗晚期胃癌的近期疗效和安全性，此外还观察了该方案对患者的生活质量及炎性因子水平的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取西宁市第一人民医院2013年3月至2016年3月收治的胃癌患者68例。本研究经医院伦理委员会批准。68例患者根据化疗方案分为研究组(n=33例)和对照组(n=35例)，2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者一般资料比较 例

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①经病理学或细胞学确诊为胃癌，根据AJCC第七版TNM分期均为Ⅳ期[5]；②至少存在一个可评价病灶，为初次治疗患者，既往无放化疗史；③ECOG评分≤2，KPS评分≥60分，预计生存期超过3个月；④无化疗禁忌证，能耐受化疗药物；⑤无严重心、肺、肝、肾功能不全，无脑转移，未合并其他部位原发恶性肿瘤；⑥患者病例资料齐全，按时随访，依从性好，签署知情同意书。

1.2.2 排除标准：①合并严重心、肺、脑、肝、肾功能不全，自身免疫性疾病、血液系统疾病、急慢性感染等，合并其他部位原发性恶性肿瘤；②妊娠、哺乳期妇女；③精神疾病者；④临床资料不全、数据脱落、失访者或拒绝加入本次研究者。

1.3 方法

1.3.1 对照组:患者接受奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司)+替吉奥(江苏恒瑞医药股份有限公司)方案化疗(SOX)，具体方案：奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注3 h，d 1，替吉奥 40 mg/m2，口服，2次/d，d 1～14，每21天为1个治疗周期。

1.3.2 研究组：患者接受多西他赛(江苏恒瑞医药股份有限公司)+奥沙利铂+替吉奥方案化疗(DOS)，具体方案：多西他赛60 mg/m2，静脉滴注1 h，d 1，奥沙利铂100 mg/m2，静脉滴注3 h，d1，替吉奥(剂量同对照组)口服2次/d d 1～14，每21天为1个治疗周期。使用多西他赛前予以地塞米松、雷尼替丁、左西替利嗪等预防过敏。

1.3.3 监测：2组患者均治疗3个周期，2组患者均于每个治疗周期结束后评价不良反应，每2个治疗周期评价疗效，均静脉给予止吐、止泻、护肝、保护心脏等药物，白细胞下降者给予重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等。定期检测患者的血常规、生化指标、肝肾功能、心电图等，化疗后若患者出现Ⅳ度不良反应，则给予对症支持治疗，下个治疗周期的化疗药物剂量根据患者的情况，降低15%～25%。化疗3个周期后，3个周期后采用RECIST 1.0标准[6]分析患者的临床症状改善情况，通过胃镜、CT等方式，评价临床疗效，休息4周后给予根治性手术治疗或姑息性手术治疗，2组患者术后均随访6个月。

1.4 观察指标 (1)近期疗效：新辅助化疗结束3周，采用实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.0分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)以及病情进展(PD)。近期有效率(RR)为(CR+PR)/总例数。疾病控制率(DCR)为(CR+PR+SD)/总例数。(2)采用酶联免疫法测定两组患者化疗前、后(新辅助化疗结束3周)白介素-2(IL-2)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平变化。(3)采用Karnofsky Performance Score评分(KPS)[7]判定患者化疗前、后(新辅助化疗结束3周)的生活质量，内容包括：患者状态、体力状况、食欲变化、主观感受及情绪等。(4)不良反应：根据美国国立癌症研究所通用不良反应(NCI-CTCAE)4.0 分级标准[8]评估，分为0 ～Ⅳ级。(5)比较2组患者后续手术治疗的R0切除率和淋巴结清扫率。

2 结果

2.1 2组患者近期疗效比较 2组患者近期疗效相当，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2 2组患者化疗前后IL-2、TNF-α水平变化 2组患者化疗后IL-2和TNF-α水平均显著下降(P<0.05)；研究组化疗后IL-2和TNF-α水平均显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表2 2组患者近期疗效比较 例(%)

表3 2组患者化疗前后IL-2、TNF-α水平变化

2.3 2组化疗前后KPS评分比较 2组患者化疗后KPS评分均显著升高，且研究组显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.4 2组患者不良反应比较 2组患者各项不良反应比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表4 2组患者化疗前、后KPS评分比较 分,

表5 2组患者不良反应比较 例

2.5 2组患者后续手术治疗的R0切除率和淋巴结清扫率 研究组患者手术R0切除率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 2组患者手术R0切除率和淋巴结清扫率比较 例(%)

3 讨论

胃癌作为消化道最常见的恶性肿瘤之一，具有较高的发病率和病死率，有报道显示，全球范围内胃癌的5年生存率仅约为20%[9]。研究发现，我国2015年胃癌的新发病例及死亡病例分别为67.9万例和49.8万例[10]。严重威胁人们的生命健康安全，影响生活质量。由于胃癌临床表现的特殊性，其早期症状不典型，导致多数患者就诊时已达到局部晚期或已发生远处转移，手术切除率低，临床疗效不尽如人意，具有较高的复发率，患者的总生存率低，预后较差，总体生存情况差。因此，采取合理有效的临床治疗方案，进一步提高晚期胃癌患者的生存率，改善患者的生存治疗一直是本领域目前研究的热点和重点。

对于晚期胃癌患者的治疗，目前临床提倡采用外科手术治疗、化疗、放疗、分子靶向药物治疗等相结合的综合治疗。新辅助化疗也称术前化疗，是指在恶性肿瘤局部治疗、手术或放疗前对患者进行化疗，以降低肿瘤分期，缩小瘤体，消灭潜在的微转移灶，提高根治性手术的切除率，延长患者生存期，提高晚期胃癌患者的生存质量[11]。近年来的多项研究表明，对于晚期胃癌患者行新辅助化疗已得到循证医学方面的证据支持，在提高晚期胃癌患者根治性手术切除率、延长远期生存时间等方面均有获益，但目前晚期胃癌新辅助化疗尚无统一的标准方案[10,12,13]。

多西他赛作为一种紫杉烷类药物，是从天然植物欧洲紫衫的针叶中提取并加以人工半合成的临床常用抗癌药物。Van Cutsem等[14]的研究表明，多西他赛能够特异性结合到细胞微管的β位点，从而抑制肿瘤细胞的增殖和分化，破坏肿瘤细胞有丝分裂，导致肿瘤细胞死亡。多项报道表明，多西他赛对于消化道肿瘤具有较好的临床疗效，尤其对于进展期胃癌疗效显著，无论是单用使用还是联合化疗，对于胃癌患者均有较好的疗效，能够提高疾病缓解率，延长患者的生存时间[10,13,14]。此外，多西他赛的不良反应相对较轻微，多数可耐受，常规应用抗过敏药物之后，最为常见的不良反应为脱发。国外学者Biffi等[15]的研究发现，对于局部晚期胃癌的患者在根治切除术前给予以多西他赛为基础的新辅助化疗方案，不仅能够有效提高R0切除率，延长患者的生存时间，提高患者的生活质量，同时不会增加手术并发症的发生率。奥沙利铂作为新型的铂类药物，可通过产生水化衍生物，通过链内、链间交联，阻止肿瘤细胞的DNA合成。分子量较大，与DNA结合速率高于顺铂，具有抗肿瘤谱广、活性更强、毒性更低等优势，患者的消化道反应及肾毒性也相对较轻。替吉奥作为第三代氟尿嘧啶衍生物，是由替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾组成的复方制剂，对于消化道肿瘤具有较好的疗效和安全性，能有效减轻胃肠道的不良反应，尤其适用于老年患者。研究显示，单药近期有效率为26%～46%[16]。此外，替吉奥胶囊口服给药，服用方便，患者依从性较高，目前，含替吉奥的新辅助化疗方案已成为胃癌研究的热点。

本研究观察了DOS方案(多西他赛+奥沙利铂+替吉奥方案)与SOX方案(奥沙利铂+替吉奥方案)对于晚期胃癌患者的近期疗效、安全性等，结果显示，2组患者近期疗效相当。化疗后炎性因子IL-2、TNF-α显著低于对照组(P<0.05)。采用KPS评分判定患者化疗前、后(新辅助化疗结束3周)的生活质量，结果显示，研究组的KPS评分显著高于对照组(P<0.05)。此外，对2组患者化疗后不良反应情况进行观察和对比，结果显示，2组患者不良反应差异无统计学意义(P>0.05)。此外，研究组后续接受手术治疗的R0切除率显著高于对照组。上述结果提示，DOS方案较SOX方案更具优势。国内学者梁华等[17]选取了78例局部晚期胃癌患者，对比了新辅助化疗DOS方案与SOX方案的疗效、安全性，结果发现，新辅助化疗方案对局部晚期胃癌患者的疗效较好，患者依从性较好，不良反应相对较轻微，且DOS方案在R0切除率和近期有效率方面优于SOX方案。国内学者胡晓峰等[18]探讨了DOS方案新辅助化疗对老年进展期胃上部癌的疗效，发现该方案具有较好的疗效，DOS 组近期有效率为68.0%、疾病控制率为92.0%，且安全性较好。本研究与上述结果基本一致。但本研究存在一定的局限性，样本量较少，且为单中心研究，随访时间较短，且尚未观察该方案对于患者的远期疗效，及对患者长期生存率的影响，今后仍需扩大样本量，延长随访时间，对DOS方案的疗效、安全性等进一步的观察和研究。

综上所述，DOS新辅助化疗方案对于晚期胃癌患者具有较好的临床疗效和安全性，R0切除率和患者生存质量等方面优于SOX方案，但DOS方案的远期疗效，是否能延长胃癌患者的生存时间，仍需进一步的多中心、大样本、长随访时间的研究进行验证。