血府逐瘀汤治疗非小细胞肺癌高凝状态的临床观察

唐清，姚德蛟，郑巧，李玥

（1.成都中医药大学临床医学院，四川 成都；2.成都中医药大学附属医院，四川 成都）

0 引言

肺癌作为目前世界范围内发病率、死亡率均居第一位的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的病理类型，在肺癌总体发病率中占比超过85%，且5 年生存率低[1]。早期非细胞肺癌以外科手术为首选治疗方式，但约75%的患者在确诊时已是中晚期且失去了手术机会，对患者生命安全造成威胁[2]。静脉血栓栓塞症（VTE）作为肺癌常见并发症，包括肺栓塞（PTE）和深静脉血栓（DVT），极易引起患者死亡[3]，恶性肿瘤当中肺癌的静脉血栓发生率居首位，而NSCLC 患者的高凝状态（HCS）是形成静脉血栓栓塞的最直接原因。高凝状态作为NSCLC 常见并发症之一，是因多种因素导致凝血与抗凝血系统、纤溶系统平衡失调，血液粘滞性增加而利于血栓形成的病理生理状态，即血栓前状态[4-5]，因肺癌伴发静脉血栓的发病不断增多，血栓脱落导致肺栓塞等危急重症的发生率不断升高，多项研究显示HCS 对NSCLC 患者肿瘤发展和转移可能有促进作用，直接影响患者生存和预后[6]，因此尽早防治NSCLC 患者的高凝状态是对其预后进行改善的关键。

现代医学认为NSCLC 高凝状态是多种因素综合作用的结果，肺癌本身、手术、放化疗、靶向治疗、置入中心静脉导管、长期卧床等均可成为诱发NSCLC 患者并发血栓的诱因[7]，指南推荐无明显禁忌的高凝状态患者尽早采用抗凝治疗，抗凝西药的使用需严格控制剂量、定期监测出凝血情况，亦存在一定不良反应。且大量研究显示中药在肿瘤晚期患者的维持治疗方面均得到广泛应用，有增效减毒、降低副反应、提高生活质量的作用，多数研究表明血府逐瘀汤对高凝状态防治效果显著，结合导师多年临床经验，现将血府逐瘀汤干预气滞血瘀型NSCLC 高凝状态的研究报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

70 例患者均来自2017 年12 月至2019 年10 月成都中医药大学附属医院肿瘤科住院部，随机分成对照组和观察组各35 例。对照组男性20 例，女性15 例，年龄55～73 岁，平均（63.88±5.02）岁，ⅢB 期18 例，Ⅳ期17 例。观察组男性22 例，女性13 例，年龄53～72 岁，平均（61.86±5.46）岁，ⅢB 期21 例，Ⅳ期14 例。两组在上述基线资料上比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 诊断标准

1.2.1 诊断标准

非小细胞肺癌诊断标准：参照中国《原发性肺癌诊疗规范（2015 年版）》[8]标准制定，经胸部CT、磁共振、PET-CT发现肿瘤，病理组织学或细胞学检查确诊。临床分期参照国际肺癌研究协会第七版TNM 分期标准。HCS 诊断标准：参考我国第七届血栓与止血会议制定的Pre-D I C 诊断标准、中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗专家指南（ 2 0 1 5 版）[9]，符合以下两项及以上指标异常者可诊断：P L T（血小板）＞3 0 0×1 09个/L，P T（凝血酶原时间）缩短＞3 s，A P T T（活化部分凝血活酶时间）缩短＞3 s，D-D（D- 二聚体）＞300 μg/L，FIB（纤维蛋白原）＞5g/L。气滞血瘀证辨证标准：参照《实用中西医结合肿瘤内科学》教材[10]、《中药新药临床研究指导原则》[11]拟定标准：咳嗽不畅，胸闷气憋，胸部刺痛，痰中带血，口唇、面色、爪甲紫黯，或有肿块坚硬，局部青紫肿胀，舌质紫黯或者舌体有瘀点、瘀斑，脉涩或弦紧。

1.2.2 纳入及排除标准

纳入标准：①符合上述诊断标准；②KPS 评分≥60 分，预计生存期≥3 个月；③年龄50～75 岁，性别不限；④纳入前1 个月无活动性出血，未行抗凝、溶栓等治疗；⑤本研究经医院医学伦理委员会审批，取得患者或其法定代理人签署的自愿加入本研究的知情同意书。排除标准：①不符合上述纳入标准者；②同时参加其他药物临床试验者；③既往合并精神疾患等不能配合观察、依从性差者；④合并脑、心、肝、肾、消化、血液系统等严重合并症者；⑤对本研究中所使用的低分子肝素钙和中药过敏者；⑥孕妇及哺乳期妇女。

1.3 治疗方法

两组均给予常规对症治疗。

1.3.1 对照组

皮下注射低分子肝素钙注射液（深圳赛保尔生物药业有限公司，国药准字H20060190），1.0 mL（5000 AXa）/ 次，1次/d，连用21 d。

1.3.2 观察组

皮下注射低分子肝素钙注射液5000 AXa/次，1 次/d，连用21 d，同时口服血府逐瘀汤，药物组成：桃仁、红花、当归、赤芍、生地黄、川牛膝、柴胡各15 g，川芎、枳壳、桔梗各10 g，炙甘草5 g，饮片均由成都中医药大学附属医院中药房统一提供，常规煎煮600 mL，1 剂/d，分早中晚3 次口服。若有痰中带血、皮下瘀斑等出血情况，可在原方基础上加荆芥炭、侧柏炭、三七粉、血余炭、藕节炭等，诸药联合具备良好的止血功效；若食纳不佳、恶心呕吐，根据具体情况加炒白术、炒稻芽、炒麦芽、焦山楂、建曲、乌梅、生姜、半夏等，可起到健脾助运、养阴护胃、降逆止呕之功；若有经络阻塞不通、局部疼痛、肿块、肢体麻木等，可加全蝎、蜈蚣、僵蚕等，有熄风通络、软坚散结止痛之功。

1.4 观察指标

（1）记录两组患者治疗前后D-D、FIB、PLT 变化情况，治疗前及结束各测定一次，以此为依据进行疗效评判：无效：D-D、FIB、PLT 无任 何改善甚至上升，有效：D-D、FIB、PLT 得到明显改善，显效：D-D、FIB、PLT 均正常；总有效率=（显效+ 有效）／总例数×100%[12]。（2）评估各组患者生存质量改善情况：采用KPS 评分量表（Karnofsky performance status）为标准。（3）VTE 风险评定：低风险0～2 分，中度风险3～4 分，高风险≥5 分，总分越高VTE 风险越高。（4）参考《中药新药临床研宄指导原则》、《实用血瘀证诊断标准》[13]评定气滞血瘀证积分：咳嗽不畅，胸闷胸痛，肢体疼痛、肿块、出血、舌紫及脉涩等的改善情况，各项目得分之和为气滞血瘀证总积分，各项目最高分为5 分，总分越低疗效越佳。

1.5 统计学分析

用SPSS 25.0 软件做数据处理，计量资料用均数±标准差（±s）表示，计数资料用率（%）表示，采用t 和χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的总体疗效比较

治疗后，观察组的总有效率77.14%，对照组68.57%，组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者的临床疗效比较（n, %）

2.2 两组患者的PLT、D-D 及FIB 水平比较

治疗前，两组患者的PLT、D-D、FIB 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后三项指标均显著下降，但组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者PLT、D-D 及FIB 水平比较

表2 两组患者PLT、D-D 及FIB 水平比较

注：与同组治疗前比较，△P＜0.05。

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2.3 两组患者的各项积分比较

治疗前比较两组的VTE 风险评分、气滞血瘀证积分、KPS 评分，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组的VTE 风险评分、气滞血瘀证积分均有所下降，KPS 评分均有上升，但观察组的KPS 评分和气滞血瘀证积分变化程度明显大于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者各项积分比较

表3 两组患者各项积分比较

注：与同组治疗前比较，▲P＜0.05；与对照组比较，▲■P＜0.05。

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3 讨论

中医认为肺癌属于“肺积”“息积”“积聚”等范畴。《素问·六节脏象论》中说：“肺者，气之本”，肺主气首见于《内经》，《素问·阴阳应象大论》中指出：“天气通于肺”[14]，这揭示了肺不仅主呼吸之气，同时还主一身之气的生成和运行，主要体现在宗气的生成和全身气机的调节。肺还可朝百脉，输精于皮毛，主行水，主治节，有运气血、布津液的功能，肺通过呼吸运动调节全身气机和气血津液的输布与排泄，从而促进全身气、血、津液的合理运行和输布。“气为血之帅，血为气之母”，气行则血行，气和血联系紧密、相互为用，所以其中一旦某一方出现异常则势必影响及另一方，继而出现气血相互夹杂的变化。肺癌患者因肿瘤邪毒犯肺，肺气闭郁，宣发肃降失常，脏腑功能失调，痰湿毒瘀内聚，邪毒内蕴日久进一步伤及正气，气血津液运行不畅，血流瘀滞，留而不去，瘀血内停，气血痰瘀相互胶结，故发为本病，故肺癌患者常见气滞血瘀证型，以行气活血化瘀为主要治疗大法。

“有诸内者，必形诸外”出自于《丹溪心法》[15]，“欲知其内者，当以观乎外，诊于外者，斯以知其内。盖有诸内者形诸外，苟不以相参，而断其病邪之逆顺，不可得也”，而且《灵枢》当中早已提出“司外揣内”，两者之间有异曲同工之处[16]，人体是一个有机有序复杂的整体，人体外部和体内脏腑之间联系密切，体内脏腑的各种生理病理变化都跟外在临床表现之间有关联，静脉血栓栓塞症患者发病前、发病后都或多或少有其相应症状，正所谓“有诸内者，必形诸外”，这也是中医诊断和辨证论治的灵魂思想。

中医古籍中没有记载高凝状态，现代医学有高凝状态病名，但根据高凝状态临床表现：血液的粘滞性增加、血流速度减慢等[17]，根据中医理论“有诸内者，必形诸外”“司外揣内”的指导，中医认为NSCLC 高凝状态其实和气滞血瘀证有着密不可分的联系，两者之间有相通之处，治疗上可采取“异病同治”的原则，且多数对高凝状态的治疗研究以行气活血化瘀为主要治法，行气活血化瘀法能够在一定程度上改善NSCLC患者的高凝状态。

出自王清任《医林改错》的血府逐瘀汤，是行气活血，化瘀止痛的代表方。方中桃仁、红花破血化瘀行滞，共用为君。川芎、赤芍可助君药加强活血祛瘀的力量；川牛膝长于活血祛瘀，通经止痛，还能引血下行，共用为臣。生地黄、当归具备养血活血的功效，可以在活血化瘀的同时又能做到生血有源而无耗血伤阴之虑。柴胡疏肝解郁，桔梗、枳壳一升一降行气宽胸，三者配伍使用，善理气行滞，使气行血畅，俱为佐药。炙甘草调和诸药，为使药。全方合用有良好的行气活血，化瘀止痛之功。且现代药理研究证明[18]：桃仁、牛膝、桔梗同时具有抗实体肿瘤的作用；红花可促进纤维蛋白溶解，改善血流瘀滞；赤芍可通过激活纤溶酶原起到抗血栓的作用；川芎可扩张微小血管，改善血循环，从而起到止痛的作用。诸药合用，可发挥药物间协同效应，不仅能改善高凝状态，同时有良好的抗肿瘤作用。

本研究显示，治疗后两组患者在总有效率、血小板、D-二聚体、纤维蛋白原水平及VTE 风险评分方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表明两组患者总体疗效相当；但在气滞血瘀证积分方面，治疗后观察组的气滞血瘀证积分低于对照组，表明加用血府逐瘀汤在改善气滞血瘀证积分方面的疗效比单用西药组有优势；而且在KPS 评分方面，治疗后观察组的KPS 评分明显高于对照组治疗后的KPS 评分，表明加用血府逐瘀汤能有效改善NSCLC 高凝状态患者的生存质量，效果优于单用西药组。

综上所述，血府逐瘀汤治疗非小细胞肺癌高凝状态效果明显，可起到有效改善患者的气滞血瘀证积分、提高患者生存质量、降低NSCLC 患者深静脉血栓形成危险的作用，具有临床应用价值。