白芷化学成分与药理作用研究进展

王蕊，刘军，杨大宇，高宏伟，吕邵娃*

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.哈尔滨体育学院,黑龙江 哈尔滨 150040；3.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040)

白芷是一味历史悠久且应用十分广泛的常用中药，始载于《神农本草经》，被列为中品。白芷性味辛、苦、温，归肝、肾、膀胱经，有解表散寒、祛风止痛、宣通鼻窍、燥湿止带、消肿排脓的功效，同时有消瘀、止血、通便等作用，可用于治疗风寒感冒、阳明头痛、眉棱骨痛、风湿痹痛等症，是治疗阳明经头痛的要药。《本草纲目》云：“治鼻渊，鼻衄，齿痛，眉棱骨痛……”。白芷产地大多于四川、杭州、河北、河南等地区，如川白芷、杭白芷、禹白芷和祈白芷，许多经典方剂如川芎茶调散[1]、九味羌活汤[2]、柴葛解肌汤[3]等均有此味药入药。白芷气味芳香，除供药用外，还用于化妆品、美容保健、香料[4]、食品添加等多种方面。

白芷作为一味中医临床常用药，从古至今都受到各界广泛关注，笔者对白芷近几年的化学成分、药理作用研究进行归纳总结，为白芷的临床开发用药研究提供参考。

1 化学成分

1.1 挥发油

白芷含挥发油约为0.24%，其中含量最高的化合物为十二醇，其次为十四醇[5]。此外还有酯、苯等衍生物。徐广等[6]确定了鲜白芷挥发油的最佳提取工艺并通过(GC-MS)连用法分析其化学成分,共鉴定出 64 种化合物，主要成分为十二碳醇(30.62%)、1-十五烯醇(16.15%)、罗勒烯(2.9%)、萜品烯(2.83%)等。魏成成等[7]从云南的滇白芷经分离纯化后，首次得到氧化前胡素水合物、白当归素、8-甲氧基-5-羟基补骨脂素、新白当归醇、异栓翅芹醇、东莨菪素、二氢欧山芹醇、氧化前胡素、脱水比克白芷素、新白芷醚、珊瑚菜内酯、8-甲氧基异欧前胡内酯、欧前胡素化合物。崔秋兵等[8]采用超临界CO2萃取法提取白芷挥发油；并通过GC-MS法分析其共有86种成分,其中醇类3种，占总化合物的23.08%;脂肪酸类2种，占总化合物的15.38%;其他占15.39%。

1.2 香豆素类

香豆素类是白芷的主要有效成分之一，目前从白芷中共分离出55种香豆素类化合物，其总含量为0.211%～1.221%，主要包括欧前胡素(imperatorin)、异欧前胡素(isoimperatorin)、氧化前胡素(oxypeucedanin)、水合氧化前胡素(oxype-ucedanin hydrate)、花椒毒酚(xanthotoxol)、白当归脑(byakangeli-col)和异补骨脂素(isopsoralen)[9]。近年来，有研究者又从白芷(Angelica dahurica)的根中分离出5种新的呋喃香豆素，dahuribirin H(1)，dahuribirin I(2)，(2′S)-(+)-5-(2′-hydroxy-3′-methylbut-3′-enyloxy)-8-(3″-甲基丁-2-基-壬氧基)补骨脂素(3)，(2′R)-(+)-5-(2′，3′-环氧-3′-甲基丁氧基)-8-(3″-甲基丁基)-2′-壬氧基)补骨脂素(4)和5-甲氧基-8-((Z)-4′-(3″-甲基丁酸酯)-3′-甲基丁-2′-烯氧基)补骨脂素(5)[10]。

1.3微量元素

刘光川等[11]通过火焰原子吸光光度法测定白芷中铁、锰、铜含量大小为铁>锰>铜。戴跃进等[12]用等离子发射光谱仪,测定了白芷类生药中微量元素，含钠、钙、铜、铁、锌、锰等人体必需的微量元素，其中含量较高为钠、镁、铁、钙、磷。

1.4 多糖

白芷多糖(Angelica dahurica polysaccharide,ADP)是从白芷中提取的水溶性大分子物质。有学者[13]对白芷多糖的活性炭脱色进行了研究，发现脱色在温度60 ℃下，活性碳添加量为2%，吸附时间为30 min，脱色效果最好，有较高的多糖剩余率水平。白芷多糖的水提最佳提取工艺为浸提时间2 h，料水比1∶12，浸提温度40 ℃；白芷微波最佳提取工艺为功率400 W，料水比1∶15，时间8 min,此方法有效提高了白芷多糖的提取率。利用气相色谱法测定白芷多糖中单糖的种类和构成比例，结果表明，白芷多糖除了由鼠李糖、阿拉伯糖、木糖等7种单糖组成，另有一种单糖还在进一步确认[14]。另有文献报道，白芷与杭白芷中多糖类化学成分含量差异不明显，杭白芷中多糖含量丰富，达15.38%[15]。河北安国的白芷和浙江的杭白芷中多糖类化学成分含量相对较高[16]。

1.5 黄酮类

吴铁松等[17]通过AlCl3络合法测定显色法测定白芷醇提液中总黄酮含量为58.6 mg。李蜀眉等[18]用正交实验提取白芷黄酮类化合物，筛选出最佳提取条件，通过DPPH法研究得出在35 ℃时良好。当pH值3～4时，具有较好的抗氧化能力，Fe2+、Cu2+、Zn2+、Mg2+、柠檬酸、对羟基苯甲酸乙酯、苯甲酸可使白芷黄酮类化合物的抗氧化活性提高。

1.6 生物碱类

Qi等[19]通过广泛的光谱和光谱测量数据(一维和二维NMR, IR和HRESIMS)和计算电子圆二色性(ECD)方法从白芷根中分离得到，并确定结构为6种新的吡咯- 2-卡醛类生物碱、白芷碱A-F(1-6)、5种已知的吡咯烷酮-5-羧酸丁酯。卢嘉等[20]首次从伞形科植物白芷发现了新的结构类型生物碱成分，广金钱草碱。

1.7 氨基酸类

牛延菲等[21]通过柱前衍生HPLC技术测定了不同产地白芷中的17种常见氨基酸。不同产地的白芷中均含有人体必需的8种氨基酸，如赖氨酸(Lysine)、苯丙氨酸(Phen-ylalanine)等。同时，白色氨酸(Tryptophane)芷除了含有丰富的蛋白质外还含有较丰富的非蛋白质氨基酸[22]。

1.8 其他

白芷中还含有其他类活性成分，如木脂素、多糖、苷、甾醇等。

2 药理作用

2.1 解热、镇痛、抗炎

白芷具有解热、镇痛、抗炎的药理作用，其中白芷的镇痛作用对治疗头痛具有良好的效果。倪红霞等[23]研究得出,白芷总香豆素和挥发油组合物对硝酸甘油诱导的大鼠偏头痛具有一定的预防作用，其作用机制可能降低血中CGRP、NO及ET水平，恢复血管活性物质的平衡，调节血管活性物质水平和功能，从而降低血管和神经的进一步损伤，减轻神经源性炎症。新的研究发现，当总香豆素和挥发油合用剂量为(100 mg/kg)具有明显的协同作用，且对硝酸甘油诱导的大鼠偏头痛预防作用较好，并且白芷挥发油单用效果优于白芷香豆素。另有研究报道[24],将白芷的两种主要有效成分白芷总香豆素和总挥发油按不同比例配伍组成组合物，结果发现，配伍后药物提升了抗炎镇痛作用，其中以两者比例为3∶1时疗效最好。文小燕等[25]通过荧光标记法用RAW264.7细胞评价白芷中主要化学成分干预下NF-κB 表达的影响，初步筛选影响显著的成分，之后同法测定iNOS mRNA表达，白芷介导NF-κB-iNOS 靶向镇痛作用的主要活性成分是欧前胡素和补骨脂素。崔秋兵等[26]研究白芷总挥发油成分、水煎液对甲醛所致的伤害性疼痛模型大鼠的镇痛作用，结果发现水合氧化前胡素、佛手柑内酯可能是白芷镇痛的效应物质基础。Lee等[27]通过将雄性SD大鼠在双侧下颌第一磨牙周围进行结扎后，将白芷局部施用于上14天。在牙龈上皮层和牙龈上皮层的厚度中观察到组织学变化以及上皮细胞的数量。通过进行逆转录酶聚合酶链反应，来研究牙龈组织中促炎细胞因子的mRNA表达和白芷的抗炎作用。结果表明，随着白芷治疗剂量减少，牙龈组织中IL-1β、IL-6、IL-8和IFN-γ的表达显著。此外，在LPS处理的RAW264.7巨噬细胞中，抑制IL-1β、IL-6、IL-8和IFN-γ mRNA的表达。白芷降低了LPS诱导的RAW264.7细胞中NF-κB，COX-2和iNOS蛋白水平的升高。由此可见，白芷可通过调节促炎症介质，改善牙龈上皮组织增生治疗牙周病，可能具有治疗牙周炎的潜力。

Jian等[28]发现元胡和白芷药对配伍能有效降低谷氨酸含量，信号诱导痛苦情绪的因素，因此表明相容性-具有协同效应。Liao等[29]发现白芷提取物增强延胡索生物碱镇痛作用与Cou和(或)VO显着提高了dl-THP的血浆浓度有关。由延胡索和白芷组成的元胡止痛方具已被用于治疗中医中的胃痛、肋痛、头痛和痛经。Yang等[30]发现当归白芷和大黄提取物可以治疗乳腺炎，与抗生素治疗相比，治疗具有较短的治疗过程，并且可能使致病因子产生耐药性的可能性较低。

2.2 抑制病原微生物

白芷具有很强抗菌作用，对大肠埃希菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、革兰阳性菌以及人型结核杆菌等细菌均有抑制作用[18]。为找寻有效的抑菌和杀菌药物，刘洋等[31]用琼脂平板打孔法和倍比稀释法得到，川白芷的三氯甲烷、乙酸乙酯和正丁醇提取液对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌以及肺炎克雷伯氏菌均具有抑制作用，对抑制铜绿假单胞菌抑制最优，其中乙酸乙酯萃取物的抑菌效果最好，且随提取物浓度越大抑制效果越强。刘莹[32]发现兴安白芷75%乙醇提取物对病原菌的菌丝生长抑制效果较好，尤其对杨树灰斑病菌有较好的抑制作用。赵波等[33]得出白芷乙醇提取物对白色念珠菌生物膜的具有抑菌作用，其机制是对白色念珠菌毒力因子CPH1、EFG1表达过程产生抑制作用，且随其浓度的增大而增强。胡林峰等[34]研究得出白芷乙醇提取物能够完全抑制水稻纹枯病菌和小麦纹枯病菌菌丝的生长。

2.3 抗肿瘤

Mi等[35]发现,欧前胡素在异种移植肿瘤模型中能抑制肿瘤生长并阻断肿瘤血管生成,通过下调mTOR/p70S6K/4E-BP1和MAPK途径抑制HIF-1α蛋白合成。结果表明，欧前胡素是一种有效的HIF-1抑制剂。欧前胡素显着抑制HT-29结肠癌细胞生长，IC50值为78 μM。欧前胡素通过上调p53和Caspase级联诱导结肠癌细胞凋亡，体现了可作为结肠癌抗癌剂的潜力[36]。欧前胡素、异欧前胡素对MDA-MB-231乳腺癌细胞增殖有明显抑制作用。不同浓度的阿霉素与欧前胡素、氧化前胡素和白当归脑合用后对MCF-7和MDA-MB-231细胞与不同浓度的阿霉素单独组比较，增殖抑制作用更加明显，IC50显著降低，增敏倍数增加[9]。

2.4 对酶的影响

白芷对酶具有一定的抑制作用。刘忠和等[37]发现朝鲜产的白芷的甲醇提取物可明显加强戊巴比妥的催眠作用，其作用机制是白芷中的佛手内酯、氧化前胡内酯等直链型呋喃香豆素类酶抑制药，能抑制药物代谢。大剂量白芷香豆素类具有一定中枢兴奋作用，但同时可能具有肝药酶抑制作用。而具有中枢抑制或兴奋作用的药物也有可能延长或缩短其催眠作用。因此，香豆素对戊巴比妥钠催眠效应的影响可能通过抑制肝微粒体细胞色素P450(cytochrome P450，CYP)介导来增强其中枢抑制作用的药动学因素和中枢兴奋作用的药效学因素。香豆素对CYP的抑制作用较强，白芷水提液也可以提高大鼠血清酪氨酸酶的含量。此外，白芷提取物对钙通道阻滞剂受体和 β 羟基戊二酸辅酶A及肝药物代谢酶有抑制作用[38]。经研究发现，延胡索配伍白芷可以通过抑制药物代谢酶活性来引起大鼠脑组织分布改变[39]。

2.5 对皮肤的作用

白芷在古代就可被用作面部来护肤保养，《神农本草经》曰其“长肌肤，润泽其颜色，可作面脂”[4]，还可制成美白祛斑霜，张亚利等以中药人参、白芷、白附子提取液为原材料，以正交试验得出最佳工艺和配方:羊毛脂9 g、液体石蜡3 g、二甲基硅油4 g、吐温-60 10 g、司盘-60 4 g、甘油1. 5 g、提取物4. 5 g，乳化温度90 ℃，乳化时间20 min，乳化方法为油水分相法[40]。徐广等研究发现[6]，白芷挥发油具有一定的美白活性，抑制酪氨酸酶的活性为(43.21±1.96)%。可以推测，白芷与酪氨酸酶的Cu离子进行反应，使酪氨酸酶活性降低从而抑制黑色素生成的作用，应该是各组分综合协同作用的结果；挥发油中比例较大的不饱双键对抑制酪氨酸酶活性起重要作用。白芷水提物只在口服推荐剂量(0.93 g/kg)对大鼠皮肤无光毒性反应，不同浓度白芷美白液对抑制酪氨酸酶活性程度不同，酪氨酸酶活性的抑制作用随浓度增高可增强，在25%～50%浓度范围时，对酪氨酸酶的抑制作用具有显著量效关系，但浓度超过50%时，则量效关系不明显。白芷美白液对酪氨酸酶的抑制作用属于非竞争性可逆抑制[41]。白芷还可与其他中药配制成中药外用制剂治疗白癜风，在临床治疗过程中通常将白芷和其他中药配伍制成复方白芷酊和补骨脂酊等酊剂使用[42]。

2.6 抗氧化

2.7 对中枢神经系统的作用

白芷对中枢神经具有一定的调节作用。聂红等[46]发现白芷总挥发油在外周能显著降低血中单胺类神经递质的含量，在中枢能显著升高5-羟色胺含量，降低去甲肾上腺素从而产生镇痛作用。CGRP为偏头痛发病的关键因子之一,通过外周炎症和中枢调节来提高偏头痛患者的神经传递，在偏头痛功能失调和头痛产生过程中起着重要的作用。白芷能改善偏头痛动物行为学表现，增加5-HT含量，同时减少NO的分泌，降低CGRP阳性率[47]。白芷冰片方在多个小鼠行为模型上具有抗抑郁作用，其机制可能与增强中枢5-羟色胺能神经系统功能，同时上调海马BDNF/TrkB/p-CREB神经营养通路有关[48]。元胡止痛方治疗头痛的干预机制和作用靶点与脑内受体和神经递质紧密相关，进一步证明延胡索甲素、延胡索乙素、等成分的有效性[40]。

2.8 降血糖

最新研究发现白芷还具有降血糖的作用。PARK等[49]研究了白芷中提取物，用于体外和体内的降血糖作用，结果显示，与对照组相比，白芷提取物处理的细胞显示出GPR119活化，细胞内cAMP水平，GLP-1水平和葡萄糖刺激的胰岛素分泌的显着增加。在正常小鼠中，用白芷提取物的单次治疗改善了葡萄糖耐量并增加了胰岛素分泌。用多剂量的白芷提取物或正己烷部分治疗改善了糖尿病db/db小鼠的葡萄糖耐量。并在白芷提取物的活性部分中鉴定出欧前胡素，珊瑚菜素和异欧前胡素。其中，珊瑚菜素激活GPR119并增加活性GLP-1和体外胰岛素分泌，并增强正常和db/db小鼠的葡萄糖耐量，推测其可能具有治疗2型糖尿病的潜力。

2.9 其他

另有研究发现，白芷还具有明显改善血液流变学的作用、镇静和抗惊厥、抗痉挛等药理作用[50]。

4 小结

白芷在我国分布较广，具有悠久的药用历史，广泛的药理作用和比较广阔的开发前景。

临床上多用于治疗头痛、心血管疾病、风湿等疾病，尤其对阳明经头痛效果显著。对于活性成分方面，白芷挥发油成分含量丰富且具有抗痉挛、惊厥等药理作用[51]，因其毒副作用较小被广泛应用，但其主要作用机制、发挥效能过程等方面的研究还需加强，此外，还应对化学成分深入探索，以寻找更有效的潜在的化合物。白芷与其他中药配伍，相关作用机制研究较少，因此，还需进一步深入挖掘和研究，为促进新药研究和发展提供更有效的科学依据。