血栓通天真灸刺治疗阿尔茨海默病临床研究*

陈有国，李卓家，伍 静

(南方科技大学第二附属医院,广东 深圳 518112)

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)的治疗目前是世界性难题。近年来针灸以及针灸合并其他方法治疗阿尔茨海默病的临床报道得到了广泛的关注，治疗效果也进一步明确[1-2]。温针灸是其选择之一，不采用毫针和艾条却达到温针效应的刺灸疗法尤显独特，同时强调得气强度且长时间持续更能达到效果。为解决此问题，笔者创立血栓通天真灸刺，在前期研究的基础上[3-4]，将其应用于阿尔茨海默病的治疗，汇报如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

所有150例患者均来自2017年4月—2018年10月南方科技大学第二附属医院门诊(住院)病例。采用随机数字表法随机分为针药组、针灸组和西药组3组，每组50例。针药组男性30例，女性20例;年龄60～80岁，平均年龄(73.16±7.69)岁;病程1～6年，平均病程(4.02±0.11)年。针灸组男性31例，女性19例;年龄61～80岁，平均年龄(72.86±7.23)岁;病程1～5年，平均病程(3.96±0.15)年。西药组男性29例，女性21例;年龄60～79岁，平均年龄(72.06±6.97)岁;病程1～5年，平均病程(3.84±0.19)年。3组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。患者和数据处理人员盲法。项目经南方科技大学第二附属医院伦理委员会批准。

1.2 诊断标准

1.2.1 中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[5]。主症：①健忘呆钝；②沉默少言；③思维困乏；④智力障碍；⑤畏寒怯冷；⑥便溏溲清；⑦舌色瘀暗苔白滑；⑧脉弦细或沉弱无力。次症：①抑郁淡漠；②多疑善虑；③语言错乱；④步态迟缓；⑤脑晕耳鸣；⑥面色青黑。具备主症①和其他4项主症，或具备主症①和其他3项主症和次症2项可以确诊。

1.2.2 西医诊断标准 参照美国国立精神病、语言功能障碍和卒中研究所及阿尔茨海默病和相关疾病学会诊断标准(NINCDS-ADR-DA)中有关AD的标准[6]: ①临床检查确认痴呆，并采用简易精神状态量表检查(MMSE)，Blessed行为量表或其他精神心理测试加以确定；②患者有2种或2种以上的认知功能缺损；③进行性加重的记忆功能障碍和其他认知功能障碍；④无意识障碍；⑤发病年龄大部分在65岁以上；⑥排除可导致记忆和认知功能进行性缺损的躯体疾病或其他脑部疾病；⑦脑电图(EEG)呈非特异性改变，脑CT和MRI显示有弥散性皮质萎缩。

1.3 纳入标准

符合上述诊断标准;60岁≤年龄≤80岁;Hanchinski评分≤4分;签署知情同意书。

1.4 排除标准

①其他原因引起的痴呆；②对血栓通针过敏；③合并严重心肝肾等疾病；④年龄>80岁或<60岁。

1.5 剔除标准

期间出现急性感染、脑血管意外、意外损伤等疾病；不能坚持研究。

2 治疗方法

2.1 针灸组

取穴以督脉为主，配合膀胱经(背腰段)、阳明经，酌选阴经。基础方：百会、四神聪。加减：命门、大椎、膈俞、脾俞、肾俞、足三里、合谷、大陵、脑功能投影区(根据颅骨解剖分成8条线进行分区，取颞2线、顶2线、额2线 )[7]。百会与四神聪交替，每次选6～12穴。患者卧位，充分暴露穴位皮肤，每次用1 mL注射器抽血栓通(哈尔滨圣泰生物制药有限公司，批准文号：国药准字号Z23020823)0.6 mL左右。皮肤消毒，针头与皮肤呈15°左右(相当于针刺的平刺)，将注射器快速刺入穴位天部(皮肤真皮层)，约0.2～0.3 mm,不行针，针头既不能刺破真皮，又不能停留在表皮，将药液慢慢推进天部，时间1～3 min，每穴0.3 mL。针头斜坡面朝上，便于快速进针，减轻疼痛。左手持2根棉签，将棉签头覆盖针头，防备药液因穴位经气力大喷出，影响药量及污染医务人员。对于真皮比较薄的穴，为保证针头在真皮层， 防止针头滑出，可在穴位缠绕1～3圈，以固定针头在天部。药液的推进速度要非常缓慢，不能急。加强沟通，做好解释。血栓通针进入天部后，大部分患者得气感非常强大，胀痛、麻痹、灼热感、水流波浪感明显，交代清楚。特别是操作百会穴时，患者常有整个头皮有麻痹感觉，告诉患者(家属)是正常得气。操作结束后，穴位局部经气涌聚隆起成圆，属正常得气效应，不要用手去抓抠挠。类灸效应如局部皮肤潮红、灼热、烟头烫、瘙痒感觉有的出现在操作24 h后，一般持续24～48 h，个别持续1～2周。隔日1次，疗程半年。

2.2 西药组

根据《2010年欧洲神经病学联盟阿尔茨海默病诊疗指南》[8]的证据推荐，口服多奈哌齐(安理申片，规格5 mg/片，批准文号：国药准字H20050978，卫材(中国)药业有限公司制造),1片/天，于晚上睡前服用，4周以后加至10 mg。疗程半年。

2.3 针药组

针灸治疗同针灸组，隔日1次，疗程半年,同时服用安理申片，要求与西药组相同,疗程半年。

3 疗效观察

3.1 白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、淀粉样β蛋白、异构前列腺素(8-IPF2α)检测

3组患者分别于治疗前1天及治疗结束后第1天空腹抽外周静脉血，进行IL-6、TNF-α、淀粉样β蛋白、8-IPF2α检测。均采用酶联免疫吸附法进行检测，IL-6和TNF-α的检测试剂盒为武汉中帜生物科技有限公司提供，淀粉样β蛋白的检测试剂盒为上海研域生物科技有限公司提供，8-IPF2α的检测试剂盒由美国Cayman Chemical Company公司提供。

3.2 脑血流图检测

3组患者均采用理邦仪器CBS-Ⅱ型双通道TCD机，治疗前1天及疗程结束后第1天分别检测病人Vp、Vd、PI、RI。病人取仰卧位经颞窗检测大脑中动脉(Middle Cerebral Artery,MCA)、前动脉(Anterior Cerebral Artery,ACA)及后动脉(Posterior Cerebral Artery,PCA),取侧卧位经枕窗检测椎动脉(Verebral Artery,VA)及基底动脉(Basilar Artery,BA)。

3.3 脑电图(Electoencephaogram,EEG)分析

采用国产16道ND-Ⅱ型脑电图机，电极放置采用国际10～20系统放置法，均作参考导联，双极导联描记，3组患者治疗结束后采用脑电图冯应琨诊断标准进行评价。根据冯应琨诊断标准中成人异常脑电图的判定，评价采集轻度异常脑电图和中度异常脑电图的例数，二者相加与本组总例数比值为异常率。

3.4 疗效标准

疗效标准采用如下公式计算[9]:疗效指数=[(治疗后评分-治疗前评分)÷治疗前评分]×100%。显效≥20%；12%≤有效<20%；-12%≤无效<12%；恶化<-12%。

3.5 统计学处理

3.6 治疗结果

3.6.1 3组患者IL-6、TNF-α、淀粉样β蛋白含量比较 3组患者IL-6、TNF-α、淀粉样β蛋白含量治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)；3组治疗后与本组治疗前比较差异均有统计学意义(均P<0.05)；针药组与针灸组、西药组IL-6、TNF-α、淀粉样β蛋白含量治疗后比较差异有统计学意义(均P<0.05)；针灸组与西药组IL-6、TNF-α、淀粉样β蛋白含量治疗后比较差异有统计学意义(P<0.05)。说明3组治疗均有效果，针药组效果最好，针灸组次之，再次为西药组。 见表1。

表1 3组患者IL-6、TNF-α、淀粉样β蛋白含量比较

注：与治疗前比较，1)P<0.05；与针药组比较,2)P<0.05;与针灸组比较,3)P<0.05。

3.6.2 3组患者8-IPF2α蛋白含量比较 3组患者治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)；3组治疗后与本组治疗前比较差异均有统计学意义(均P<0.05)；针药组与针灸组、西药组治疗后比较差异有统计学意义(均P<0.05)；针灸组与西药组治疗后比较差异有统计学意义(P<0.05)。说明3组治疗均能够降低8-IPF2α蛋白含量，针药组降低幅度最大，针灸组次之，再次为西药组。见表2。

表2 3组患者8-IPF2α蛋白含量比较

注：与治疗前比较，1)P<0.05；与针药组比较，2)P<0.05;与针灸组比较,3)P<0.05。

3.6.3 3组患者经颅多普勒(TCD)参数比较 3组患者治疗前脑血管收缩峰值血流速度(Vp)、舒张期血流速度(Vd)、血管波动指数(PI)、血管阻力指数(RI)比较差异无统计学意义(P>0.05)；3组治疗后Vp、Vd与本组治疗前比较差异均有统计学意义(均P<0.05)；针药组与针灸组、西药组Vp、Vd治疗后比较差异有统计学意义(均P<0.05)；针灸组与西药组Vp、Vd治疗后比较差异有统计学意义(P<0.05)。说明3组均能够改善脑血流速度，针药组最好，针灸组第二，再次西药组。3组治疗后PI、RI与本组治疗前比较差异均有统计学意义(均P<0.05)；针药组与针灸组、西药组PI、RI治疗后比较差异均有统计学意义(均P<0.05)；针灸组与西药组PI、RI治疗后比较差异有统计学意义(P<0.05)。说明3组治疗均能够改善脑血管搏动、降低脑血管阻力，针药组最好，针灸组第二，再次西药组。见表3～4。

表3 3组患者脑血管血流速度比较

注：与治疗前比较，1)P<0.05；与针药组比较，2)P<0.05;与针灸组比较,3)P<0.05。

表4 3组患者脑血管搏动及阻力指数比较

注：与治疗前比较，1)P<0.05；与针药组比较，2)P<0.05;与针灸组比较,3)P<0.05。

3.6.4 3组治疗后脑电图(EEG)总异常率比较 针药组EEG总异常率76.00%，针灸组EEG总异常率88.00%，西药组EEG总异常率98.00%。针药组与针灸组、西药组治疗后EEG总异常率比较差异有统计学意义(均P<0.05)；针灸组与西药组疗后EEG总异常率比较差异有统计学意义(P<0.05)。说明在改善脑电功能方面，针药组效果最好，针灸组次之，再次为西药组。见表5。

表5 3组治疗后EEG总异常率比较 [例(%)]

注：与针灸组比较，1)P<0.05；与西药组比较，2)P<0.05。

3.6.5 3组患者临床疗效比较 针药组总有效率70.0%，针灸组总有效率58.0%，西药组总有效率48.0%。针灸组与西药组比较差异有统计学意义(P<0.05)；针药组与针灸组、西药组比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。说明3组治疗均有效，针药组效果最好，针灸组次之，再次为西药组。见表6。

4 讨论

AD属中医“痴呆”等范畴。中医学认为AD以肾虚为本，瘀血为主要的因素。肾精不足，不能上充于脑，脑髓空虚而致灵机失用发为呆病。针灸防治AD具有良好效果，为了进一步提高对AD的临床效果，本研究采用血栓通天真灸刺，结合口服安理申，结果证实取到了理想的效果。

表6 3组患者临床疗效比较 [例(%)]

注：与针灸组比较，1)P<0.05；与西药组比较，2)P<0.05。

《素问·针解》篇曰：“人皮应天，人肉应地，人脉应人。”“故一针皮，二针肉，三针脉，四针筋，五针骨，六针调阴阳。” 明代杨继洲《针灸大成·金针赋》曰：“且夫下针之先，须爪按重而切之，次令咳嗽一声，随咳下针。凡补者呼气，初针刺至皮内，乃曰天才；少停进针，刺入肉内，是曰人才；又停进针，刺至筋骨之间，名曰地才”[10]。“程氏三才针法”，取意天、人、地三才，进针时分皮肤、浅部和深部3个层次操作。先针1～2分深，通过皮肤的浅部，为天才，即天部[11- 12]。朱兵创立了“皮-脑轴与针灸广谱效应”的观点，穴位刺激触发的皮肤细胞分泌糖皮质激素与免疫调节是针灸发挥非特异性调控的关键因素[13]。刘里远[14]通过研究得出“经络皮肤带”理论。在上述成果的指导下，笔者推断经络是立体网络交通气信体系，“气”就是流动在经隧里面有形不可见的气体和无形的功能，“信”就是在经隧里面互相传递的肉眼不可见分子和一些可见物质的功能。经络是有层次性的管道系统，“天”就是经络最上面的那一层，现代医学皮肤的真皮层就是经络天部[15]，且是经络关键交通干道。在这一理论指导下，受西医皮试启发，笔者采用血栓通针行穴位液体刺灸，将药液缓慢注射在经络天部，首先产生局部经气大量涌聚成堆的效应，似天池将天山四周的水聚集成湖一样，除产生持久强烈的经气池聚现象外，还有明显主要的类似艾灸局部或大或小的皮肤潮红、灼热、烟烫、波浪感觉表现。 按照 “天人相应”的思想，笔者创立血栓通天真灸刺技术。

曹瑾、沈峰等[16-17]研究认为，阿尔茨海默病从督脉入手，是切中其病机的关键，是针灸防治该病的重要途径。黄琴峰、刘源香等[18-19]建议将百会、四神聪作为针灸治疗痴呆的核心处方和基础穴。

尽管AD发病机制没有完全明确，存在多种假说，但是淀粉样β蛋白的神经毒性引起的炎症反应依然是研究的热点。AD患者脑内存在强烈的局灶性炎症病变，淀粉样斑块附近激活的小胶质细胞可以表达IL-6、TNF-α等多种炎症因子[20]。TNF-α在AD病人脑内过度表达，与AD病理改变密切相关，其通过与神经元上TNF受体1结合，激活膜内的死亡结构域，导致神经元凋亡，而且可能是反应痴呆严重程度的状态指标[21-23]。IL-6是一种具有多种生物学效应的细胞因子，AD模型老鼠脑内IL-6含量明显升高，脑内高水平的IL-6导致认知功能相关区域，如海马、颞叶、顶叶、额叶皮质出现明显的神经元退化[24-25]。

在AD患者中，自由基攻击脑组织后，产生大量脂质过氧化产物异构前列腺素，由于异构前列腺素化学性质稳定，在脑脊液、尿液、血液中累积，测定脑脊液、尿液、血液中异构前列腺素的含量变化能够有效反应临床干预的抗脂质过氧化效果[26]。

近年来AD发病机制又有了其它认识，研究表明，其可能与大脑血液循环障碍存在一定联系[27]，TCD是一种全新的超声检查，可以直接获取病人的血流动力学指标，如血流速度、血流阻力等，对AD脑血液循环具有很好的监测作用[28]。

近年来相关研究认为针灸对AD作用主要表现在：可以促进患者的智能康复，改善日常生活能力、社会活动能力；可使异常的诱发电位、TCD趋于改善，可以增强机体清除自由基的能力，阻止其对脑的损害有积极作用；对老年性痴呆海马、皮层电活动有一定程度的兴奋效应[29]。

本研究采用血栓通天真灸刺治疗AD，效果比单纯服用安理申好，二者结合可以进一步提高疗效，具有协同作用。本技术通过浅层经络穴位刺激，同时产生类灸效果和针刺作用，将温针灸治疗效应以非传统的毫针艾条结合的方式呈现，是一项创新，具有效应更强和方便安全的优势。而且血栓通针为三七的提取物三七总皂苷,具有很好的活血祛瘀功效,共奏降低IL-6、TNF-α、淀粉样β蛋白、8-IPF2α的表达含量，改善脑血流和脑神经元的正常电活动，初步揭示了血栓通天真灸刺治疗AD的信号途径，为AD的治疗提供了新的选择。在以后的研究中，有待加强多中心及相关实验研究。