血管周围间隙扩大与认知障碍的研究进展

黄 珊，张 敏综述，恽文伟审校

血管周围间隙(perivascular space，PVS)，最初是由德国病理学家Virchow和法国生物学、组织学家Robin提出的，又称为Virchow-Robin间隙[1]。它是神经系统内的正常解剖结构，由软脑膜随着穿支动脉和流出静脉进出脑实质的延续形成，外界是神经胶质界膜，内界是血管外层，随着血管树一直延伸至毛细血管水平，最终胶质界膜与血管外层融合成盲端。它既是脑组织间液排出的一个主要通路，又具有一定的生理和免疫功能[2]。在一些情况下PVS会扩张，在MRI上通常表现为位于穿支动脉供血区与脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)等信号的，表现为大于2 mm的圆形或椭圆形边缘光滑的结构[3]，称为血管间隙扩大(enlarged perivascular space，EPVS)。只有具有典型血管形状的病变和那些沿着穿支血管方向的病变才被认为是EPVS。越来越多的证据显示EPVS与认知功能障碍密切相关，其确切的发病机制尚不完全清楚，本文以EPVS的发生机制及对认知功能的影响方面进行综述。

1 EPVS的影像学评估及流行病学

由于EPVS的临床症状不典型，易被忽视。近年来研究发现EPVS在脑梗死及痴呆的人群中更加常见，并与腔隙性脑梗死及脑白质疏松严重程度相关[4]。EPVS被认为是脑小血管病的一种特殊形式。EPVS是脑穿支小动脉周围的CSF腔隙。EPVS在MRI上表现为与穿支小动脉的走形方向一致的边界清晰的圆形、卵圆形、线状结构(由于部位和切面不同)，T1WI为低信号，T2WI为高信号，FLAIR序列为低信号，且与CSF信号相同，无对比剂增强效应和占位效应[4]。当PVS直径>0.66 mm时，在MRI上才能显示。直径<2 mm的PVS一般被视为正常的解剖结构。直径>15 mm的EPVS被称为瘤样PVS[5]。EPVS且可见于任何年龄段[6]，通常呈双侧对称分布，常发生在基底神经节、半卵圆中心、海马及中脑四个部位[7](见图1)。PVS常见于基底节区，达35%，半卵圆中心相对少些，约13%。目前最常用的EPVS的评估方法为视觉量化评分，通常分别对基底节、半卵圆中心、中脑和海马区域进行计数，尤其以半卵圆中心和基底节区评估最为多见。在对半卵圆中心和基底节区进行评时，EPVS计数多指在大脑一侧且数量最多的层面进行计数；如两侧不对称，则计算数量较多的一侧[5，8]。根据计数结果，通常将半卵圆中心和基底节区EPVS分为4级：0级，无EPVS；1级，≤10个；2级，11～20个；3级，21～40个；4级，>40个(见图2)。对中脑EPVS的评估可按有无EPVS分为：0级，无 EPVS；1级，可见EPVS。也有学者按海马EPVS计数是否超过7个分为非广泛性(<7个)和广泛性(≥7个)。视觉量化评估方法虽然简单，但其主观性可能导致不同研究结果存在差异，因此自动化评估方法日益受到关注[9]。相关研究表明，EPVS在健康人群中的发病率在1.6%到3%之间[10]，随着MRI检查设备的发展，高场强MRI(如3.0T或7.0T)更加提高了EPVS的检出率。越来越多的研究证明，随着年龄的增长，EPVS出现的几率和数量也相应增加[11]，男性稍多于女性，并且在CSVD人群中高发，特别是伴有高血压病史、颈动脉狭窄及脑白质疏松患者[12]。

图1 患者头颅MRI检查结果，在T2WI像显示不同部位的EPVS。如图中箭头所示：A图为基底神经节区，B图为半卵圆区，C图为海马区，D图为中脑区

图2 患者头颅MRI检查结果，在T2WI像显示基底神经节层面的EPVS。如图中箭头所示：A图为1级，B图为2级，C图为3级，D图为4级

2 EPVS的危险因素

EPVS的发生发展可能是多因素共同参与的过程，其确切机制尚不完全清楚。EPVS通常被认为是良性病变，与年龄增加密切相关，广泛存在于老年人、缺血性及出血性卒中等患者中[13]。Zhang等[14]发现不同部位的EPVS危险因素是不同的，并与高龄、高血压病和糖尿病等因素有关。年龄增加，脑小血管老化是EPVS的重要原因，高血压病、糖尿病可加重小血管老化过程，损伤血脑屏障(blood brain barrier，BBB)，进而导致不同部位的血管壁通透性改变和EPVS的严重程度不同。脑特定区域的EPVS可能由上述的一种或几种机制造成，这也可能是造成脑不同部位EPVS危险因素不同的原因。由于EPVS的病理学机制仍待研究，所有的假说都有待于组织病理学的检验。Zhu[15]的研究发现，在老龄人群中，EPVS的严重程度随着年龄、高血压和其他小血管疾病的MRI标志物如脑白质疏松和腔隙性脑梗死的出现而加重。半卵圆中心和基底神经节区域的EPVS与高血压呈显著相关性，且基底神经节与其相关性更强，当血压超出脑血管自动调节能力范围时，血管内液体经血脑屏障(blood brain barrier，BBB)漏出至PVS，从而引起EPVS[16]。PVS的直径和数量会随着年龄的增长而增加，这是由于老年人脑血管硬化、管腔迂曲变细及脑缺血性病理改变从而导致EPVS。Brown等[17]认为促炎症标记物与EPVS有关，PVS中炎症细胞的聚集可能导致体液清除的重塑和改变。炎症细胞的释放不仅会导致细胞基质的分解、还会导致耗氧量的增加，氧传递的减少可能导致小胶质细胞和巨噬细胞活化，从而触发脱髓鞘，影响BBB的完整性，加重BBB的功能障碍，进而促进EPVS。从而得出炎症与髓磷脂完整性受损均是EPVS的危险因素。相关研究表明，基底神经节区的EPVS与深穿支动脉粥样硬化有关，且男性出现EPVS的风险高于女性。高胆固醇血症与半卵圆中心的EPVS程度呈负相关。此外，EPVS还可能与先天性血管变异、外伤、免疫机制等因素有关。

3 EPVS与认知障碍的相关性

Benjamin 等[18]对伴有其他CSVD标记物的人群进行的随访发现，EPVS的严重程度和大小并非认知损害的预测因素。同样，Hilal等[19]也发现总EPVS及不同脑区(基底节区、半卵圆中心、中脑和海马)的EPVS与整体认知功能之间没有相关性，且与简易智能精神状态量表(mini-mental state examination，MMSE)评分均无显著相关性，调整血管危险因素和MRI标记物并没有改变这些联系。根据本研究的结果提出了2种可能性：首先，研究纳入的老年人群可能处于脑内血管损伤的晚期，这可能解释了EPVS与认知之间缺乏关联的原因，因为EPVS可能是CSVD的早期特征；其次，该汇总分析纳入的5项研究均为基于正常人群的研究，在这些研究中，研究的个体可能没有明显的认知障碍，因此可能会降低EPVS与认知功能障碍的显著关联性。Hurford等[20]对246例缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者进行了研究，发现不同脑区的EPVS与认知损害无独立相关性，因此，认为EPVS与缺血性脑血管事件后血管性认知损害无关。但是，Arba等[21]进一步扩大病例量及增加随访时间发现，基底节区EPVS与缺血性脑血管事件后1 y的血管性认知损害独立相关；并指出基底节区EPVS可能比脑白质病变更能预测卒中后血管性认知损害。

越来越多的流行病学证据表明，EPVS与认知功能障碍或痴呆相关[20，22]，且与EPVS的部位及严重程度密切相关。Maclulich等[23]研究发现，半卵圆中心和基底节区EPVS均与非语言逻辑推理及视觉空间能力减退显著相关，且EPVS数量越多，认知损害越严重。Ding等[22]对2612例无痴呆的老年人随访5 y发现，EPVS发生率为16.2%，EPVS阳性使血管性痴呆发生风险增加4倍，且较大的EPVS(>3 mm)可能是CSVD进展的标志，且与老年人认知减退相关。另一项对无痴呆老年人随访4 y同样发现，半卵圆中心和基底节区重度EPVS与痴呆事件相关，校正其他CSVD标记物(脑白质病变、腔隙性脑梗死)后半卵圆中心EPVS仍与痴呆事件显著相关，提示痴呆的发生并不能完全用CSVD相关机制解释，也可能与脑胶质淋巴循环相关[13]。Yao等[24]对1818例无卒中和痴呆的受试者随访8 y发现，基底节区EPVS与认知损害相关，而海马EPVS与认知功能减退或痴呆事件无关。另一项对无卒中和痴呆的高血压患者研究发现，虽然海马EPVS数量与整体认知损害无关，但与患者的语言推理能力呈负相关。基底神经节的EPVS数量越多，认知功能的各个领域下降的越明显，校正后的结果仍然显著。Riba-Llena及Hansen等[25，26]研究基底节的EPVS与认知的相关性也得出类似的结论。Huijts等[27]对伴有其他CSVD标记物的人群进行的分析同样显示，在校正其他危险因素后，只有基底节区EPVS与认知损害相关，但进一步经年龄校正发现基底神经节中的EPVS对信息处理速度有显著影响。此研究证明了基底神经节中更多的EPVS与信息处理速度的降低有关。

4 EPVS与BBB破坏相关

BBB是指脑组织与血液之间的屏障结构。其延中枢神经系统血管分布，具有选择性强、控制严密的特点，并且可阻止血液离子和溶质进入脑细胞，维持中枢神经系统最佳化学环境的作用。BBB在大脑认知、调节新陈代谢和协调周围器官功能方面具有重要作用[28]。BBB是由血管单层内皮细胞，基底膜，周细胞和星形胶质细胞终足等结构组成的选择性屏障结构[29]。EPVS的发病机制尚不清楚，但目前研究认为BBB完整性的受损可能在EPVS的发生发展过程中起重要作用。病理学研究发现，EPVS的微血管有以下改变，血管内膜透明质增厚，管腔狭窄及内皮纤维增生，可能导致内皮细胞通透性改变，BBB受损及淋巴清除率下降。既往的研究报道了腔隙性卒中、脑白质疏松、脑微出血和轻度血管认知障碍患者BBB完整性受损相关，且BBB的破坏是认知功能障碍的早期标志物。在CSVD[30]中，内皮功能障碍的标志物与EPVS相关，且EPVS与BBB的破坏有关[31]。Brown等[17]认为，当CSVD中周细胞丢失时，附近的内皮细胞也表现出功能障碍的迹象，这些变化可能会共同导致BBB功能的改变。在CSVD中，周细胞的退化导致了BBB的开放，并加重了PVS的炎症，这些事件可能进一步损害周细胞和PVS功能，从而引发恶性循环的事件。紧密连接是BBB的重要组成部分，它可以使内皮细胞紧密相连，防止有毒物质进入脑间质。然而，紧密连接的破坏会导致血浆渗漏，细胞极性的改变以及转运机制的紊乱[32]，使血管内物质外渗致小血管壁玻璃样变性、血管周围水肿、神经毒性损伤及小胶质细胞活化[33]等，这一系列事件可以解释EPVS的病理和成像特征。这些结构的完整和功能的正常对维持BBB渗透性极为重要。Li[34]的研究发现基底节的EPVS与BBB完整性受损有关，支持BBB功能障碍可能参与BG-EPVS发病机制的假设。有学者指出血管内皮功能障碍会导致小血管结构的改变，这些改变可能使血管腔扩大和缩小，导致BBB的通透性增加[28]，致使血液中的成分进入潜在的PVS及脑实质，造成神经细胞及胶质细胞的损害，进而破坏了与认知功能相关的纤维环路，最终导致认知损害，其具体机制仍有待进一步研究。

5 胶质淋巴系统体液循环障碍

PVS的一个关键功能是使CSF与间质液(interstitial fuid，ISF)交换成为可能，这有助于清除大脑实质的间质溶质和废物。Iliff和Strittmatter等[35，36]研究表明，蛛网膜下腔CSF的很大一部分会沿着穿支小动脉周围的血管旁通路迅速重新进入大脑，到达终末毛细血管床，并与整个大脑的ISF交换。星形胶质细胞通过水通道转运CSF，促进血管旁CSF-ISF的交换，并支持脑组织间隙溶质(如可溶性Aβ)的清除[37]。基于其功能与周围淋巴系统的相似性，以及其对星形胶质水通量的依赖性，我们将这种网络称为胶质淋巴系统，进一步通过对小鼠脑脊液和纹状体中注入荧光剂发现，当CSF流入皮质时，CSF示踪剂在穿支小动脉周围的血管旁间隙内稳定积聚，然后进入周围实质，证明胶质淋巴系统在CSF与脑实质的物质交换中起关键作用。当各种原因引起脑胶质淋巴系统循环障碍时，可导致组织间液中的毒性代谢产物清理能力减弱，致使毒素积累，最终造成缺氧和组织损伤，从而引起一系列相关神经系统疾病，如认知损害等[38]。睡眠状态依赖于皮质细胞外体积的变化，同样决定了血管旁CSF流入和可溶性Aβ清除的速度，胶质淋巴系统的脑代谢物清除在睡眠时增加，在深睡眠时，间质空间体积增大，降低了对血管旁路流入的整体阻力，导致CSF-ISF交换急剧增加，代谢物向大口径脑静脉周围血管间隙运输，并最终通过颈淋巴血管清除[39]。lliff等[35]研究表明，脑动脉搏动是脑血管周围CSF-ISF交换的重要驱动因素，且有助于CSF-ISF的交换，这表明与年龄及CSVD相关的动脉搏动减少可能会导致清除间质废物的失败。老年患者的动脉弹性蛋白下降，出现顺应性下降。在脑淀粉样血管病中，溶质Aβ沉积在脑动脉壁上，导致基底膜成分的改变，最终破坏膜内血管平滑肌[40]。在这两种情况下，动脉壁的这种改变可能会减缓脑血管周围CSF-ISF的交换，从而导致EPVS的发生。EPVS的出现可能是脑胶质淋巴系统循环障碍的影像学征象[38]，可能是代谢废物蓄积于PVS或CSF及ISF循环障碍所致。同时，由于EPVS是CSVD的早期影像学标记物，在CSVD的发病机制中发挥作用，因此脑部类淋巴系统功能障碍可能是CSVD的一种重要病理学因素。

综上所述，EPVS所致的认知功能损害通常比较隐匿，患者渐进出现记忆力、情绪等方面的障碍，而损害通常不可逆，这不同于大血管病变所致的认知损害。目前尚无专门针对EPVS性认知损害的神经心理学测试量表，需进一步探讨EPVS数量分级、部位以及需要验证EPVS是否独立于其他年龄相关的大脑异常而导致认知功能下降，或与其他 CSVD共同发生以产生认知功能障碍。通过MRI对EPVS程度和部位的清晰显示，可能成为CSVD和血管性相关认知损伤治疗和预防策略的潜在目标。