左乙拉西坦治疗小儿癫痫的效果评价

唐仕强 陶继红 唐华利 秦吉秀

（1 桂林市妇幼保健院儿科 广西 桂林 541001）

（2 桂林市妇幼保健院感控科 广西 桂林 541001）

儿童癫痫是儿科神经系统疾病的常见病之一，我国癫痫的年发病率为35/10 万，患病率为4‰～9‰[1]。临床确诊癫痫后，除非有明确需外科等治疗的情况外，首选药物治疗，疗程2 ～5年。抗癫痫药物治疗时间较长，其副作用始终受到癫痫患儿家庭的关注。服用抗癫痫药物对儿童骨代谢是否有影响，在20 世纪60 年代有报道认为，抗癫痫药物容易导致骨性疾病[2]，但是，抗癫痫药物是否会改变骨代谢，目前仍存在争议[3]。左乙拉西坦是一种新型抗癫痫药物，具有独特的抗癫痫作用机制和较稳定的药代动力学特点，可单药治疗各类型癫痫[4]。研究报道[5]，左乙拉西坦单药治疗癫痫患儿的总有效率为94.4%，对患儿骨代谢影响小，适宜长期用药治疗。本文收集2015 年8 月—2019 年7 月89 例癫痫患儿，前瞻性地观察左乙拉西坦单药治疗初诊小儿癫痫的疗效和对骨代谢的影响，总结如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料

收集2015 年8 月—2019 年7 月我院门诊和住院初诊小儿癫痫89 例，男42 例，女47 例；起病年龄最小2 个月，最大12 岁，其中2 月～1 岁53 例，2 ～3 岁16 例，4 ～6 岁11 例，7 ～12岁9 例，起病年龄中位数1 岁3 个月。癫痫发作类型见表1。所有病例治疗前均行头颅CT/MRI 和血钙、磷、碱性磷酸酶、25-（OH）D、骨密度检查。

1.2 纳入标准

初诊患儿的病史和脑电图检查符合癫痫诊断，发作≥2 次（间隔时间大于24h）[6]；患儿分为特发性癫痫10 例，反射性癫痫12 例，癫痫性脑病15 例，症状性癫痫30 例，良性癫痫22例；既往未服用任何抗癫痫药物；发作类型按照2017 年国际抗癫痫联盟癫痫发作和癫痫新分类标准分型[7]；服药前与家属充分沟通，签知情同意书后开始左乙拉西坦治疗。

1.3 排除标准

（1）既往已诊断癫痫并服用抗癫痫药物；（2）需外科治疗的癫痫患儿；（3）家属不同意应用左乙拉西坦；（4）中途因各种原因退出左乙拉西坦治疗；（5）进行骨代谢相关指标比较时。

1.4 方法

1.4.1 左乙拉西坦单药治疗1 年患儿 为避免其他抗癫痫药物对骨代谢指标的影响，排除一年内因单药治疗发作未控制（18例）和家庭等原因（11 例）联用了其他抗癫痫药物病例，最终符合左乙拉西坦单药治疗条件者60 例。

1.4.2 检查仪器 采用HITACHI LABOSPECT 008 AS 全自动生化仪和直接化学发光技术的竞争免疫测试法，于清晨空腹下抽取静脉血分别检测钙、磷、碱性磷酸酶和25-（OH）D；使用OMNIPATHTM 轴传播技术定量超声检测骨密度（Z 值比较）。

1.4.3治疗方法 4岁及以下患儿给予左乙拉西坦口服液（开浦兰批准文号：J20160060，规格10%，150ml/瓶），首次剂量每日20mg/kg，分2 次口服，每两周加10mg/kg·d，目标剂量30 ～40mg/kg·d，最大量50mg/kg·d（1 ～6 个月婴儿：初始治疗剂量每次7mg/kg，每日2 次，每2 周增加7mg/kg 直至目标量或至50mg/kg·d）；大于4 岁患儿给予左乙拉西坦片（批准文号：H20100410；规格：250mg/片），用法同左乙拉西坦口服液，观察时间12 个月。

1.5 观察指标

1.5.1 骨代谢相关指标比较 对符合条件的60 例癫痫患儿分别进行治疗前与治疗后6 月及12 月血钙、磷、碱性磷酸酶、25-（OH）D、骨密度的比较。

1.5.2 临床疗效 比较左乙拉西坦单药治疗89 例初诊小儿癫痫的治疗效果。

1.5.3 疗效判定[8]控制：发作次数减少达到100%；显效：发作次数至少减少75%；有效：发作次数至少减少50%；无效：发作次数减少不到50%，有的甚至恶化。总有效率=控制率+显效率+有效率。

1.5.4 观察不良反应情况，主要包括脾气大伴多动/攻击/丢东西/暴躁；易激动；咳嗽剧烈；食欲不振；头痛症状。

1.6 统计学方法

采用SPSS19 统计软件对数据进行处理，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 临床疗效

左乙拉西坦治疗89 例初诊小儿癫痫的总有效率为79.78%，其中控制率62.92%，显效率5.62%，有效率11.24%，无效率20.22%。癫痫发作频率自身对照，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 癫痫发作类型和不同类型癫痫的治疗效果比较[n（%）]

2.2 左乙拉西坦治疗前后骨代谢相关指标比较

60 例小儿癫痫治疗前与治疗后6 月及12 月的血钙、磷、碱性磷酸酶、25-（OH）D、骨密度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2 和表3。

表2 左乙拉西坦治疗前与治疗后6 月骨代谢相关指标比较（±s）

表2 左乙拉西坦治疗前与治疗后6 月骨代谢相关指标比较（±s）

指标 治疗前 治疗后6 月 t P钙（mmol/L） 2.51±0.19 2.50±0.12 0.508 0.615磷（mmol/L） 1.69±0.33 1.69±0.21 0.016 0.988碱性磷酸酶（U/L） 279.93±76.89 262.06±78.22 0.976 0.337 25-（OH）D(ng/ml) 30.79±11.88 30.78±11.88 0.000 1.000骨密度（Z-值） 0.77±2.19 1.36±2.28 0.848 0.404

表3 左乙拉西坦治疗前与治疗后12 月骨代谢相关指标比较（±s）

表3 左乙拉西坦治疗前与治疗后12 月骨代谢相关指标比较（±s）

指标 治疗前 治疗后12 月 t P钙（mmol/L） 2.51±0.19 2.50±0.19 1.320 0.197磷（mmol/L） 1.69±0.33 1.70±0.16 0.112 0.912碱性磷酸酶（U/L） 279.93±76.89 250.33±61.56 1.521 0.139 25-（OH）D（ng/ml） 30.79±11.88 32.84±11.13 0.774 0.444骨密度（Z-值） 0.77±2.19 1.07±3.11 0.418 0.676

2.3 不良反应情况

本组发生不良反应共13 例，发生率为14.61%（13/89），主要的不良反应表现为脾气大伴多动/攻击/丢东西/暴躁8 例；易激动1 例；咳嗽剧烈1 例；食欲不振2 例；头痛1 例。脾气大是最主要的不良反应，经服药2 ～4 周（加用维生素B6）不良反应基本缓解，极少部分患儿在减少左乙拉西坦用量后缓解，依从性佳。

3.讨论

癫痫的治疗目的是尽快控制癫痫发作、尽可能维持癫痫无发作时间长、副作用小。由于癫痫的治疗是一个长期过程，药物的治疗效果和副作用决定了癫痫患儿的依从性和保留率。

左乙拉西坦具有较强的抗癫痫作用，对局灶性和全面性大发作均有效，而结构上与现用的抗癫痫药物不同，是一个药代动力学上较理想的抗癫痫药，口服易吸收，生物利用度高，呈线性药代动力学，主要代谢途径不经过肝药酶系统，因而与其他药物发生相互作用的可能性小[9]；其药理机制通常包括以下方面：（1）与脑内突触囊泡蛋白SV2A 结合，调控突触囊泡内的神经递质，阻止神经元异常放电；（2）治疗浓度时抑制海马脑片 CAI 区锥体神经元高电压激活的N－型钙通道；（3）对负性变构剂产生影响，从而解除负性变构剂对GABA 能与甘氨酸能神经元的约束，间接起到了增强中枢神经抑制作用的效果；（4）对大脑皮层GABA 的受体下调进行阻断，并将下调的受体滞留在海马，使神经元回路受GABA 的抑制效果更强[10]。另外，左乙拉西坦是左旋乙基吡拉西坦，属于吡拉西坦衍生物，具有改善脑细胞能量代谢功能[11]。

传统抗癫痫药物多数为酶诱导剂，目前认为药物通过肝微粒体细胞色素p450 酶诱导作用，使维生素D 分解代谢加速，最终使骨钙入血，骨密度减低[12]。Fekete 等[13]研究左乙拉西坦对去除睾丸大鼠骨健康的影响，结果显示，在左乙拉西坦组骨密度和骨矿物质含量明显降低，骨形成标记物血清骨保护素（OPG）明显降低，骨吸收标记物Ⅰ型胶原羧基端交联肽（CTX-1）升高。有研究认为，新型抗癫痫药中，托吡酯对小儿骨代谢有一定影响，左乙拉西坦对癫痫患儿的骨代谢影响较小[14]。闫敏等[15]对160例4 ～12 岁初次诊断癫痫的患儿分别予新型抗癫痫药物托吡酯、奥卡西平、拉莫三嗪和左乙拉西坦治疗，结果显示，左乙拉西坦、拉莫三嗪对癫痫患儿骨代谢影响较小，托吡酯和奥卡西平可能会使癫痫患儿血Ca 下降，奥卡西平还可使血PTH 升高，骨转换增加。本组对60 例初诊小儿癫痫予左乙拉西坦治疗，观察治疗前与治疗后6 月及12 月血钙、磷、碱性磷酸酶、25-（OH）D 和骨密度的变化，从数据结果分析， 差异无统计学意义（P＞0.05），与其他临床研究结果相似。

翟琼香等报道[16]，左乙拉西坦单药治疗小儿癫痫的总有效率为88.7%，本组研究的89 例初诊小儿癫痫应用左乙拉西坦单药治疗，总有效率为79.78%，与其相比总有效率稍低，其中控制率62.92%，显效率5.62%，有效率11.24%，无效率20.22%，发作频率自身对照，差异有统计学意义（P＜0.05）。有关左乙拉西坦的不良反应，有研究报道[17]，左乙拉西坦不良反应发生率为19.3%，主要为乏力、头晕、恶心、嗜睡和记忆力减退等。本组发生不良反应13 例，发生率14.61%（13/89），不良反应主要表现为脾气大伴多动/攻击/丢东西/暴躁、易激动、咳嗽剧烈、食欲不振和头痛，脾气大是最主要的不良反应，经服药2周至4 周（加用维生素B6）不良反应基本缓解，极少部分患儿在减少左乙拉西坦用量后缓解，依从性佳。

综上所述，左乙拉西坦单药治疗初诊小儿癫痫对骨代谢无明显影响，疗效肯定，副作用小，值得推荐初诊癫痫患儿的应用。