Peficitinib治疗类风湿关节炎疗效和安全性的系统评价

刘鑫 徐昌静 钟小燕 赵丹洁 余彬 黄毅岚

摘 要 目的：系統评价JAK抑制剂Peficitinib治疗类风湿关节炎（RA）的疗效和安全性，以为临床治疗RA提供循证参考。方法：计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中国期刊全文数据库、维普网和万方数据库，检索时限均为建库起至2019年9月，收集Peficitinib（试验组）对比安慰剂 （对照组）治疗RA的疗效和安全性的随机对照试验（RCT），对符合纳入标准的临床研究进行资料提取后，采用Cochrane系统评价员手册5.1.0提供的偏倚风险评估工具进行质量评价，采用Stata 16统计软件对疗效[达到美国风湿病学会20%缓解标准的患者比例（ACR20）、ACR50和ACR70，以红细胞沉降率计算的28个关节疾病活动指数<2.6的患者比例（DAS28-ESR<2.6），以C反应蛋白计算的28个关节疾病活动指数<2.6的患者比例（DAS28-CRP<2.6）等]和安全性（总不良反应发生率）进行Meta分析。结果：共纳入5项RCT，合计1 773例患者。Meta分析结果显示，试验组患者ACR20{总体[RR=1.85，95%CI（1.45，2.36），P<0.001]、50 mg[RR=1.51，95%CI（1.04，2.20），P=0.030]、100 mg[RR=2.01，95%CI（1.29，3.13），P=0.002]、150 mg[RR=2.39，95%CI（1.58，3.61），P<0.001]}、ACR50{总体[RR=2.38，95%CI（1.65，3.42），P<0.001]、100 mg[RR=2.87，95%CI（1.61，5.11），P<0.001]、150 mg[RR=3.52，95%CI（1.78，6.96），P<0.001]}、ACR70{总体[RR=2.51，95%CI（1.52，4.14），P<0.001]、100 mg[RR=3.50，95%CI（1.62，7.58），P=0.001]、150 mg[RR=4.59，95%CI（1.47，14.30），P=0.009]}、DAS28-ESR<2.6{总体[RR=4.83，95%CI（3.20，7.28），P<0.001]、100 mg[RR=5.37，95%CI（2.68，10.77），P<0.001]、150 mg[RR=7.44，95%CI（3.78，14.65），P<0.001]}、DAS28-CRP<2.6{总体[RR=3.41，95%CI（2.65，4.39），P<0.001]、100 mg[RR=4.00，95%CI（2.67，5.99），P<0.001]、150 mg[RR=4.45，95%CI（2.99，6.63），P<0.001]}均显著高于对照组，差异均有统计学意义。安全性方面，两组患者总不良反应发生率比较，差异均无统计学意义[RR=1.05，95%CI（0.94，1.16），P=0.395]。结论：Peficitinib 100 mg或150 mg，每日1次用于治疗RA，在改善ACR20、ACR50和ACR70、DAS28-ESR<2.6、DAS28-CRP<2.6方面优于安慰剂，不良反应轻微可耐受，可能会成为治疗RA的新选择。

关键词 Peficitinib;类风湿关节炎;JAK抑制剂;Meta分析

ABSTRACT   OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of peficitinib for treating rheumatoid arthritis （RA）， and to provide evidence-based reference for the clinical treatment of RA. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， The Cochrane Library， CJFD， VIP and Wanfang database during from their establishment to September 2019， randomized controlled trials （RCTs） about the efficacy and safety of Peficitinib （trial group） versus placebo （control group） in the treatment of RA were collected. The risk of bias assessment tool provided in Cochrane System Evaluator Manual 5.1.0 was used to evaluate the quality after data extracted from clinical studies which met the inclusion criteria. Meta-analysis of the efficacy [the proportion of patients who met the American College of Rheumatology 20% improvement criteria （ACR20）， ACR50， ACR70， the proportion of the patients with 28 joint disease activity index<2.6 calculated by erythrocyte sedimentation rate （DAS28-ESR<2.6）， the proportion of patients with 28 joint disease activity index<2.6 calculated by C-reactive protein （DAS28-CRP<2.6）， etc.] and safety （incidence of total ADR） was performed by using Stata 16 statistical software. RESULTS： Totally 5 RCTs were included， involving 1 773 patients. Meta-analysis results showed that ACR20 {total [RR=1.85，95%CI（1.45，2.36），P<0.001]， 50 mg[RR=1.51，95%CI（1.04，2.20），P=0.030]， 100 mg[RR=2.01，95%CI（1.29，3.13），P=0.002]， 150 mg[RR=2.39，95%CI（1.58，3.61），P<0.001]}， ACR50{total [RR=2.38，95%CI（1.65，3.42），P<0.001]， 100 mg[RR=2.87，95%CI（1.61，5.11），P<0.001]，150 mg[RR=3.52，95%CI（1.78，6.96），P<0.001]}， ACR70{total [RR=2.51，95%CI（1.52，4.14），P<0.001]， 100 mg[RR=3.50，95%CI（1.62，7.58），P=0.001]， 150 mg[RR=4.59，95%CI（1.47，14.30），P=0.009]}， DAS28-ESR<2.6{total [RR=4.83，95%CI（3.20，7.28），P<0.001]，100 mg[RR=5.37，95%CI（2.68，10.77），P<0.001]， 150 mg[RR=7.44，95%CI（3.78，14.65），P<0.001]} and DAS28-CRP<2.6{total [RR=3.41，95%CI（2.65，4.39），P<0.001]， 100 mg[RR=4.00，95%CI（2.67，5.99），P<0.001]， 150 mg[RR=4.45，95%CI（2.99，6.63），P<0.001]} in trial group were significantly higher than control group， with statistical significance. In term of safety， there was no statistical significance in the incidence of total ADR [RR=1.05，95%CI（0.94，1.16），P=0.395] between 2 groups. CONCLUSIONS： For the treatment of RA， 100 mg or 150 mg peficitinib once per day is superior to placebo in terms of ACR20， ACR50 and ACR70， DAS28-ESR<2.6， DAS28-CRP<2.6;  the adverse events are mild and tolerable and it may be a new treatment option for RA.

KEYWORDS   Peficitinib; Rheumatoid arthritis; JAK inhibitor; Meta-analysis

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种以持续性滑膜炎、进行性关节损伤、畸形甚至残疾为主要临床表现的慢性自身免疫性疾病，可发生于任何年龄阶段，影响着全世界大约1%的人口，在我国的发病率为0.42%，且女性发病率显著高于男性[1-3]。临床上对于RA的治疗，均明确推荐首选传统类改善病情抗风湿药物（DMARDs）甲氨蝶呤;对于单药治疗后仍然是中/高疾病活动度的患者，推荐给予DMARDs或生物类DMARDs联合使用[4-5]。但由于甲氨蝶呤、生物制剂等不能对所有患者产生广泛且持久的疗效，因此临床上迫切需要寻找新的RA治疗方案。近年来，JAK家族的非受体蛋白酪氨酸激酶被认为是RA治疗的新靶点，JAK抑制剂口服小分子靶向药物成为了治疗RA的新选择，截至2019年8月，Tofacitinib、Baricitinib和Upadacitinib被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于RA的治疗，Peficitinib（研究代码：ASP015K、JNJ-54781532）被日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准在日本上市[6]。目前Peficitinib正在国内进行临床试验，但笔者尚未见较全面的系统评价。因此，本研究采用系统评价的方法，对Peficitinib治疗RA的疗效和安全性进行评价，以期为其在国内上市及临床治疗提供循证证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 Peficitinib治疗RA的随机对照试验（RCT），语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 根据1987年美国风湿病学会（ACR）修订标准或者2010年ACR/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）标准诊断为RA的患者，年龄≥18岁，种族不限，性别不限。

1.1.3 干预措施 试验组：Peficitinib（不限剂量）;对照组：安慰剂或阳性药物。两组患者均可给予其他干预措施。

1.1.4 结局指标 ①第12周达到ACR 20%缓解标准的患者比例（ACR20）;②第12周达到ACR 50%缓解标准的患者比例（ACR50）;③第12周達到ACR 70%缓解标准的患者比例（ACR70）;④以红细胞沉降率计算的28个关节疾病活动指数<2.6的患者比例（DAS28-ESR<2.6）;⑤以C反应蛋白计算的28个关节疾病活动指数<2.6的患者比例（DAS28-CRP<2.6）;⑥总不良反应发生率;⑦严重不良反应发生率。其中，①为主要结局指标，②～⑦为次要结局指标。

1.1.5 排除标准 其他炎性风湿性关节炎疾病;有结核感染病史（活动性或潜伏性）;最近接受过活疫苗或减毒疫苗治疗;需要抗菌治疗的活动性感染或由于免疫系统受损而发展为感染的高风险患者;乙肝、丙肝或人类免疫缺陷病毒检测呈阳性者;恶性肿瘤患者;仅进行安全性研究的文献。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中国期刊全文数据库、维普网和万方数据库，检索时限均为自建库起至2019年9月，中英文检索词包括“Peficitinib”“ASP015K”“JNJ-54781532”“类风湿关节炎”“Rheumatoid arthritis”。中文检索式为（Peficitinib OR ASP015K OR JNJ-54781532）AND（类风湿关节炎），英文检索式为（Peficitinib OR ASP015K OR JNJ-54781532）AND（Rheumatoid arthritis）。检索采取主题词和自由词相结合的方式。

1.3 资料提取和质量评价

由两名研究者根据纳入和排除标准，独立阅读文献题目和摘要进行初筛，对可能符合标准的文献阅读全文确定是否纳入，如遇分歧则通过讨论或由第3名研究者裁决。提取数据包括：研究的基本特征、患者的基线情况、干预措施、背景治疗、疗程、结局指标等。采用Cochrane系统评价员手册5.1.0提供的偏倚风险评估工具，对纳入的文献从以下几个方面进行质量评价：随机方法、分配隐藏、对受试者和干预提供者施盲、结果数据完整、选择性结果报告、其他偏倚来源。采用修改后的Jadad量表对文献质量进行评分，其中随机序列生成、分配隐藏和双盲分别占2分，退出/失访占1分，总分为1～7分，低于4分提示文献质量较低。

1.4 统计学方法

采用Stata 16软件进行统计学分析。连续性变量采用加权均数差（WMD）作为效应量，二分类变量采用相对危险度（RR）作为效应量，区间估计均采用95%置信区间（95%CI）表示。采用χ2检验对纳入研究进行异质性检验，检验水准α=0.1，并结合I 2进行判断：若各研究间无统计学异质性（P>0.1，I 2≤50%），则采用固定效应模型;反之，则认为各研究间存在统计学异质性。通过亚组分析及敏感性分析异质性来源，若仍无法确定异质性来源，则采用随机效应模型。采用Egger检验进行发表偏倚风险分析。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息

检索初得文献98篇，首先用EndNote软件去除重复文献，然后进一步阅读文献进行筛选，最终纳入符合标准的文献5篇[7-11]，共计1 773例患者，发表语种均是英文。文献筛选流程及结果详见图1，纳入研究的基本特征详见表1。

2.2 纳入研究的质量评价

本研究纳入的5项RCT均为随机、双盲的临床试验，2项研究[10-11]描述了随机序列生成的具体方案，1项研究[10]描述了分配隐藏的具体方案，5项研究[7-11]均报道了退出或失访，Jadad评分均在5分以上，总体研究质量较高。纳入研究的质量评价结果详见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 ACR20 5项研究[7-11]（1 773例患者）均报道了ACR20。各研究间有统计学异质性（P<0.001，I 2=80.0%），采用随机效應模型合并效应量进行分析。结果显示，试验组的ACR20显著高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.85，95%CI（1.45，2.36），P<0.001]。按照试验组给药剂量进行亚组分析，结果显示，25 mg剂量组[RR=1.07，95%CI（0.66，1.73），P=0.786]的ACR20高于对照组，但差异无统计学意义;50 mg剂量组[RR=1.51，95%CI（1.04，2.20），P=0.030]、100 mg剂量组[RR=2.01，95%CI（1.29，3.13），P=0.002]、150 mg剂量组[RR=2.39，95%CI（1.58，3.61），P<0.001]的ACR20均显著高于对照组，差异均有统计学意义。ACR20的Meta分析森林图详见图2。

2.3.2 ACR50 5项研究[7-11]（1 773例患者）均报道了

ACR50。各研究间有统计学异质性（P<0.001，I 2=74.2%），采用随机效应模型合并效应量进行分析。结果显示，试验组的ACR50显著高于对照组，差异有统计学意义[RR=2.38，95%CI（1.65，3.42），P<0.001]。按照试验组给药剂量进行亚组分析，结果显示，25 mg剂量组[RR=0.92，95%CI（0.55，1.56），P=0.769]的ACR50低于对照组，但差异无统计学意义;50 mg剂量组[RR=1.48，95%CI（0.97，2.25），P=0.067]的ACR50高于对照组，但差异无统计学意义;100 mg剂量组[RR=2.87，95%CI（1.61，5.11），P<0.001]、150 mg剂量组[RR=3.52，95%CI（1.78，6.96），P<0.001]的ACR50均显著高于对照组，差异均有统计学意义。ACR50的Meta分析森林图详见图3。

2.3.3 ACR70 5项研究[7-11]（1 773例患者）均报道了ACR70。各研究间有统计学异质性（P=0.001，I 2=60.1%），采用随机效应模型合并效应量进行分析。结果显示，试验组的ACR70显著高于对照组，差异有统计学意义[RR=2.51，95%CI（1.52，4.14），P<0.001]。按照试验组给药剂量进行亚组分析，结果显示，25 mg剂量组[RR=0.79，95%CI（0.36，1.71），P=0.547]的ACR70低于对照组，但差异无统计学意义;50 mg剂量组[RR=1.54，95%CI（0.80，2.94），P=0.196]的ACR70高于对照组，但差异无统计学意义;100 mg剂量组[RR=3.50，95%CI（1.62，7.58），P=0.001]、150 mg剂量组[RR=4.59，95%CI（1.47，14.30），P=0.009]的ACR70均显著高于对照组，差异均有统计学意义。ACR70的Meta分析森林图详见图4。

2.3.4 DAS28-ESR<2.6 4项研究[7，9-11]（1 395例患者）均报道了DAS28-ESR<2.6。各研究间无统计学异质性（P=0.312，I 2=13.5%），采用固定效应模型合并效应量

进行分析。结果显示，试验组的DAS28-ESR<2.6显著高于对照组，差异有统计学意义[RR=4.83，95%CI（3.20，7.28），P<0.001]。按照试验组给药剂量进行亚组分析，结果显示，25 mg剂量组[RR=1.16，95%CI（0.31，4.25），P=0.827]、50 mg剂量组[RR=1.41，95%CI（0.41，4.87），P=0.588]的DAS28-ESR<2.6均高于对照组，但差异均无统计学意义;100 mg剂量组[RR=5.37，95%CI（2.68，10.77），P<0.001]、150 mg剂量组[RR=7.44，95%CI（3.78，14.65），P<0.001]的DAS28-ESR<2.6均显著高于对照组，差异均有统计学意义。DAS28- ESR<2.6的Meta分析森林图详见图5。

2.3.5 DAS28-CRP<2.6 4项研究[7，9-11]（1 395例患者）均报道了DAS28-CRP<2.6。各研究间无统计学异质性

（P=0.028，I 2=49.1%），采用固定效应模型合并效应量进行分析。结果显示，试验组的DAS28-CRP<2.6显著高于对照组，差异有统计学意义[RR=3.41，95%CI（2.65，4.39），P<0.001]。按照试验组给药剂量进行亚组分析，结果显示，25 mg剂量组[RR=0.48，95%CI（0.16，1.48），P=0.203] 的DAS28-CRP<2.6低于对照组，但差异无统计学意义;50 mg剂量组[RR=1.29，95%CI（0.54，3.07），P=0.568]的DAS28-CRP<2.6高于对照组，但差异无统计学意义;100 mg剂量组[RR=4.00，95%CI（2.67，5.99），P<0.001]、150 mg剂量组[RR=4.45，95%CI（2.99，6.63），P<0.001]的DAS28-CRP<2.6均显著高于对照组，差异均有统计学意义。DAS28- CRP<2.6的Meta分析森林图详见图6。

2.3.6 安全性指标 5个研究[7-11]（1 773例患者）均报道了总不良反应发生率。各研究间无统计学异质性（P=0.898，I 2=0%），采用固定效应模型合并效应量进行分析。结果显示，试验组与对照组的总不良反应发生率差异无统计学意义[RR=1.05，95%CI（0.94，1.16），P=0.395]。试验组其他安全性指标与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05），Meta分析结果详见表3。

2.4 发表偏倚分析结果

对Peficitinib与安慰剂总不良反应发生率结局指标比较的发表偏倚风险分析结果显示，纳入的研究间不存在发表偏倚风险（P=0.109）。

3 討论

JAK是一种非受体酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3和选择性酪氨酸激酶2（TYK2）等4个成员，与信号传导及转录激活因子（STAT）形成重要的信号传导通路[12]。该通路是一条与炎症、肿瘤相关的信号传导通路，广泛参与体内细胞增殖、分化、凋亡、调节免疫反应与细胞稳态等重要过程[13]。RA患者免疫紊乱与肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1、IL-6等细胞因子激活该通路有关[13]。Peficitinib是JAK1/2/3及TYK2的抑制剂，尤其对JAK3有很强的抑制作用，可通过阻断JAK-STAT信号传导通路，调节体内免疫反应，改善RA患者关节受损状况[13]。

本研究对Peficitinib的疗效和安全性进行了Meta分析，结果显示，在ACR20方面，25 mg剂量组与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05），50 mg、100 mg和150 mg剂量组与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05）;在ACR50、ACR70、DAS28-ESR<2.6和DAS28- CRP<2.6等疗效指标方面，25、50 mg剂量组与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05），100、150 mg剂量组均显著高于对照组（P<0.05），表明该剂量对RA患者有效，因此推荐临床使用100 mg或150 mg剂量。除此之外，在预防关节破坏方面，Takeuchi T等[10]的研究表明，与安慰剂相比，Peficitinib组患者关节间隙狭窄（JSN）和糜烂评分较基线显著降低，该药还具有预防结构性关节损伤的价值。

安全性方面，本研究表明Peficitinib不良反应轻微，总不良反应发生率及其他安全性指标与对照组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。持续时间达52周的Takeuchi T等[10]和Tanaka Y等[11]的研究表明，100 mg和150 mg剂量的Peficitinib耐受性良好，从安全角度看没有明显的剂量依赖性，并且与其他JAK抑制剂相比，在严重感染、带状疱疹相关疾病（包括水痘）和恶性肿瘤发病率方面没有显著差异。一项开放标签、单臂、非比较性、长达2年的安全性研究[14]也表明，Peficitinib 100 mg，每日1次，能够对中、重度RA患者表现出稳定的安全性和持续的有效性。

患者依从性方面，Tofacitinib、Baricitinib、Upadacitinib、Peficitinib等具有新型作用机制的JAK抑制剂小分子靶向药物比生物制剂的价格相对较低，且只需口服，可显著提高患者的依从性。

本研究共纳入5项RCT，均为随机、双盲的高质量研究，Jadad评分均不低于5分，总体研究质量较高。与之前的Meta分析[15]（包括本文纳入的3篇早期Ⅱ期研究[7-9]，948例患者）相比，本研究更新纳入多篇高质量Ⅲ期研究，新增DAS28-ESR<2.6及DAS28-CRP<2.6等疗效指标，同时对可能发生的不良反应均进行了安全性分析。本研究也存在一定的局限性：（1）纳入的研究数量较少，样本量较小，随访持续时间较短，且Peficitinib与阳性药物头对头比较的临床试验少，而仅纳入安慰剂比较的RCT，尚需设计更多的RCT及阳性对照试验以全面评估其疗效和安全性。（2）本研究采用传统Meta分析方法，未对25、50、100、150 mg剂量的Peficitinib的相对疗效和安全性进行比较。（3）由于客观条件的限制，本研究未对日语数据库进行检索，语种仅限中文和英文。（4）部分指标异质性较大，可能与不同研究纳入人群的差异有关，排除Kivitz AJ等[8]的研究后可一定程度降低异质性。

综上所述，每日口服Peficitinib 100 mg或150 mg在治疗RA方面优于安慰剂，且不良反应轻微、可耐受，对于以前使用其他DMARDs治疗无效的患者来说，Peficitinib可能会成为治疗RA的新选择。受纳入研究方法学质量和样本量限制，该结论有待更多设计严格、长期随访的大样本RCT加以验证。

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（收稿日期：2020-01-07 修回日期：2020-02-22）

（编辑：刘明伟）