氨基酸在炎症性肠病治疗中的研究进展

蔡彬 周敏红 李春伟

[摘要] 炎症性肠病（IBD）是一种病因尚未明确的肠道黏膜慢性非特异性炎症性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，其病因及发病机制尚未完全清楚，一般认为与环境、遗传、感染及免疫等多种因素有关。氨基酸是生物体内重要的营养物质，是促进肠道生长、维持肠道黏膜完整和屏障功能的必需物质，作为肠细胞的能量底物，是促进肠黏膜愈合的物质基础。大量研究证实IBD疾病过程中存在氨基酸代谢异常，包括谷氨酰胺、谷氨酸、精氨酸、色氨酸、半胱氨酸、甘氨酸等，并且补充上述氨基酸对IBD肠道损伤具有保护作用。其作用机制涉及刺激肠上皮细胞增殖，抑制氧化应激损伤，减少促炎细胞因子释放，增加上皮细胞迁移能力等。本文通过收集国内外相关文献，旨在探讨氨基酸在IBD治疗中的潜在价值。

[关键词] 氨基酸;炎症性肠病;溃疡性结肠炎;克罗恩病

[中图分类号] R574          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）03（c）-0037-04

[Abstract] Inflammatory bowel disease （IBD） is a chronic non-specific inflammatory disease of the intestinal mucosa with unknown etiology， including crohn′s disease and ulcerative colitis. The etiology and pathogenesis are not completely clear， and it is generally believed to be related to environment， heredity， infection and immunity. Amino acids are important nutrients in living organisms， which are essential substances for promoting intestinal growth， maintaining intestinal mucosal integrity and barrier function. Amino acids are also energy substrates for intestinal cells and the material basis for wound healing of intestinal mucosa. A large number of studies have confirmed the abnormal amino acid metabolism in the course of IBD disease， including glutamine， glutamate， arginine， tryptophan， cysteine， glycine， etc.， and the supplementation of the above amino acids has a protective effect on the intestinal damage of IBD. The mechanism involves stimulating intestinal epithelial cell proliferation， inhibiting oxidative stress damage， reducing the release of pro-inflammatory cytokines， and increasing the migration capacity of epithelial cells. This article aims to explore the potential value of amino acids in the treatment of IBD by collecting relevant literature at home and abroad.

[Key words] Amino acids; Inflammatory bowel disease; Ulcerative colitis; Crohn′s disease

炎癥性肠病（IBD）是一组累及肠道的慢性非特异性炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。亚洲作为欠发达地区过去被认为是IBD发病率较低的地区，但近年来亚洲地区IBD的发病率呈现逐年升高趋势[1]。最新调查显示，中国已成为亚洲IBD发病率最高的国家，我国IBD的发病率为3.44/10万[2]。IBD的病因及发病机制目前尚未完全清楚，一般认为与环境、遗传、感染、免疫等因素有关。介于其治愈难度大，复发率高，并且与结肠癌的发生存在关联，IBD已被世界卫生组织列为现代难治性疾病之一，受到医学界的广泛重视。

氨基酸（AA）是生物体内重要的营养物质，其可以被肠道菌群利用生成蛋白质及各种代谢产物，同时作为肠细胞的能量底物，是促进肠黏膜愈合的物质基础[3]。氨基酸在肠道炎症性疾病中发挥重要的生物学作用，是维持肠道生长、黏膜完整及其屏障功能的必需物质。相对于正常人群，IBD患者血液中多种氨基酸的浓度显著降低，并且在对IBD动物模型的研究中发现，补充相关氨基酸可以缓解肠道炎症，减轻氧化应激反应，减少促炎因子释放[4]。在此，本文通过收集国内外相关文献，旨在探讨氨基酸在IBD治疗中的潜在价值。

1 谷氨酰胺（Gln）

Gln是一种非必需氨基酸，作为肠细胞的重要代谢底物，是体内合成氨基酸、谷胱甘肽、核酸等物质的重要前体。研究发现非活动期CD患者Gln的代谢未见明显改变，而活动期CD患者肠黏膜中Gln的水平存在显著降低[5]。Shiomi等[6]报道葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的急性结肠炎小鼠血清和结肠组织中Gln的含量显著降低，补充Gln可以明显减轻肠炎小鼠肠道炎症，包括减少小鼠体重丢失，减轻肠上皮细胞（IEC）损伤，缓解肠道水肿，以及改善肠黏膜完整性。Gln在刺激小肠上支细胞（IEC）增殖以及减少IEC凋亡方面同样发挥重要作用，Zhu等[7]发现Gln的缺失使得IEC促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路失活，而补充Gln可以激活MAPK信号通路，从而促进IEC增殖分化。Evans等[8]证实Gln特异性地保护IEC免受细胞因子诱导而凋亡。另有研究报道Gln可以增加紧密连接（TJS）蛋白的表达，从而改善肠道通透性，提高损伤修复能力[9]。此外，Gln还可以通过调控核因子κB（NF-κB）和信号转导和转录激活因子（STAT）信号通路的激活，抑制干扰素（IFN）-γ、肿瘤坏死因子α（TNF）-α等促炎细胞因子的释放，从而减轻肠道的炎症损伤，并且Gln对肠道氧化应激损伤同样具有保护作用，补充Gln可以降低肠组织中诱生型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶2（COX-2）的活性[10]。

2 谷氨酸（Glu）

Glu是由Gln在谷氨酰胺酶的作用下转化生成的，其在蛋白质合成以及能量代谢中扮演重要的角色。DSS诱导的结肠炎小鼠中Glu的水平显著降低[6]。Li等[11]报道注射微量Glu到UC大鼠下丘脑室旁核可以显著促进细胞的增殖和抗氧化水平，同时上调B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）蛋白的表达，下调Bcl-2相关X蛋白（BAX）和caspase-3蛋白的表达从而抑制细胞凋亡，并且发现补充Glu可以降低促炎细胞因子TNF-α和白细胞介素（IL）-1β的表达。Davaatseren等[12]对IBD小鼠补充Glu结果发现，Glu可以显著改善肠炎小鼠体重的丢失，降低疾病活动指数，减轻肠炎小鼠结肠的短缩，并且明显降低肠道组织病理学的损伤程度，此外Glu还能够降低血管内皮生长因子-A（VEGF-A）及其受体的表达，抑制炎症导致的血管密度增加，同时减少肠道粒细胞的聚集。

3 精氨酸（Arg）

Arg是一种条件必需氨基酸，对促进细胞再生、伤口愈合、免疫功能、蛋白质转化等均有重要作用。研究发现UC患者肠道组织Arg的水平较健康对照组显著下降[13]，补充Arg有利于维持炎症状态下肠道的正常生理功能同时促进肠黏膜的愈合[14]。有报道UC患者血清Arg浓度与肠道损伤的病理学分级存在相关性，提出Arg可以作为判断UC疾病严重程度的生物学标志[15]。Coburn等[16]发现补充Arg可以改善IBD小鼠体重下降及结肠重量减少的症状，抑制促炎细胞因子和趋化因子的表达，增加IEC的迁移能力，提高肠道黏膜的修复能力。Arg还能够显著改善IBD小鼠超氧化物歧化酶（SOD）的活力，增加抗氧化的能力，减轻肠道的氧化损伤[17]。

4 色氨酸（Trp）

Trp是一种必需氨基酸，在调控炎性反应以及机体免疫应答方面具有重要作用。研究发现活动期UC患者血清Trp的浓度与红细胞沉降率（ESR）以及C-反应蛋白（CRP）呈负相关，因此认为血清Trp水平具有监测UC疾病活动性的潜在价值[18]。研究发现补充Trp可以显著改善UC大鼠体重减轻和便血次数增加的症状，减轻肠道组织病理学损伤[19]。Kim等[20]发现补充Trp可以降低促炎细胞因子TNF-α、IL-6、IFN-γ、IL-12p40、IL-1β、IL-17、IL-8、ICAM-1的表达，并且使得细胞凋亡启动子caspase-8和Bax表达增加，从而减轻肠道炎性反应，促进肠道损伤修复。还有研究报道Trp能够激活肠道钙敏感受体（CaSR）从而产生抗炎活性，CaSR是胃肠道内营养物质的感受器具有维持黏膜免疫稳态的功能，Trp通过激活CaSR能够显著降低TNF-α诱导的IL-8的分泌[21]。

5 半胱氨酸（Cys）

Cys是一种含硫氨基酸，属于条件必需氨基酸。Kim等[22]发现补充Cys可以改善炎症导致的肠道渗透性增强，减少局部趋化因子的表达和中性粒细胞的内流，降低结肠组织的炎症损伤，研究还发现Cys可以显著抑制促炎细胞因子TNF-α、IL-6、IL-12p40、IL-1β的表达，同时促进凋亡启动子caspase-8的表达。Song等[23]报道Cys通过调控NF-κB以及核因子NF-E2相关因子（Nrf2）信号通路，从而保护肠黏膜的屏障功能。此外，Cys的前体N-乙酰半胱氨酸（NAC）同样对肠道炎症发挥保护作用。研究发现在IBD动物模型中，NAC可以降低髓过氧化物酶（MPO）的活性，减少过氧化反应产物丙二醛（MDA）的水平，同时升高SOD的活性和谷胱甘肽（GSH）的水平[24]。除此之外，NAC还能够降低TNF-α、IL-1、IL-6的表达，并且抑制环氧酶-2（COX-2）的表达以及前列腺素E2（PGE2）的水平，从而减轻TNBS诱导的肠道损伤[25]。上述结论提示NAC可以通过抑制氧化应激和炎症反应从而在结肠炎症中起到保护作用。

6 甘氨酸（Gly）

Gly是一种非必需氨基酸，被认为具有抵抗炎症、免疫调节和细胞保护的功能。Tsune等[26]证实在TNBS或DSS诱导的结肠炎模型中，Gly可以减轻造模引起的腹泻、体重减轻以及结肠炎症损伤。研究还进一步发现，Gly能够降低结肠组织中MPO的活性，同时抑制IL-1β和TNF-α的表达，结肠组织中趋化因子的表达同样受到抑制，包括中性粒细胞趋化因子（CINC）和巨噬细胞炎性蛋白2（MIP-2）。

除上述氨基酸以外，组氨酸（His）、蛋氨酸（Met）等同样具有保护肠道、抵抗肠道炎症反应的作用。Andou等[27]报道His可以降低结肠炎小鼠组织学损伤以及结肠重量的丢失，同时抑制脂多糖（LPS）诱导小鼠巨噬细胞产生TNF-α和IL-6，并且对NF-κB信号通路具有调控作用。Liu等[28]同样发现补充His可以减轻氧化应激反应，抑制TNF-α诱导的IL-8分泌，同时可以改善肠炎小鼠组织学损伤以及结肠重量的减轻，减少TNF-α的表达。Met是一种含硫氨基酸，Met可以抑制肠道氧化应激反应、提高GSH的水平[29]。研究发现Met对DSS诱导的UC模型大鼠具有明显的治疗作用，其作用机制可能是通过改变TJS蛋白的结构和功能，改善肠黏膜屏障功能，以及促进受损肠黏膜的修复来实现的[30]。

综上所述，IBD是一种涉及免疫、遗传、环境等多种因素的复杂疾病。目前IBD的病因及其发病机制尚不完全清楚。氨基酸是维持人体正常免疫能力，保护人体抵御疾病的必要物质。IBD患者体内氨基酸代谢异常已被广泛报道，补充氨基酸可以抑制肠道炎性反应，减轻肠道氧化应激损伤，减少炎性细胞因子释放，保护肠道黏膜结构完整，促进肠道损伤修复，从而对IBD起到保护作用。但是，目前为止各项研究主要集中在IBD动物模型层面，有关补充氨基酸在人体层面的研究甚少。同時在大多数研究中，氨基酸干预通常应用在结肠炎动物模型诱导建立之前或期间。因此，在IBD治疗过程中，特别是IBD临床诊断之后，补充氨基酸的最佳时机仍然需要进一步确立。另外，各种氨基酸在IBD治疗过程中的作用机制依然值得深入探讨。尽管如此，通过补充氨基酸治疗或者干预疾病发生发展可以成为未来IBD治疗的重要手段之一。

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（收稿日期：2019-10-12  本文編辑：刘永巧）