沙库巴曲缬沙坦治疗不同病因慢性心力衰竭患者的临床效果

唐碧 朱磊 朱明利

[摘要] 目的 观察沙库巴曲缬沙坦在不同病因所致的慢性心力衰竭患者治疗后的临床效果。 方法 选取蚌埠医学院第一附属医院2018年1月～2019年4月收治的74例左心室射血分数（LVEF）≤40%的慢性心力衰竭患者作为研究对象，依据心功能分级将其分为Ⅱ级亚组（7例），Ⅲ级亚组（33例），Ⅳ级亚组（34例）;依据病因将其分为冠心病亚组（42例），高血压性心脏病亚组（7例），扩张型心肌病亚组（25例）。所有患者常规抗心衰治疗，将血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）替换为沙库巴曲缬沙坦，标准化治疗连续3个月。观察不同患者临床疗效，比较治疗前后各腔室及心功能指标，记录心血管终点事件发生情况。 结果 不同心功能分级亚组及不同病因亚组临床有效率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。不同心功能分级亚组及不同病因亚组治疗前后各腔室及LVEF比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）;与治疗前比较，Ⅱ～Ⅳ级亚组治疗后左室舒张末期内径（LVd）明显缩小，LVEF明顯提高，差异均有统计学意义（P < 0.05）。高心病亚组、冠心病亚组、扩心病亚组治疗后LVd小于治疗前，LVEF高于治疗前，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。心血管终点事件发生率为9.45%。 结论 沙库巴曲缬沙坦可明显改善慢性心力衰竭患者的心功能，且对不同病因及不同心功能分级所致的心力衰竭患者临床效果基本相同。

[关键词] 沙库巴曲缬沙坦;慢性心力衰竭;心功能;临床效果

[中图分类号] R97          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）03（a）-0160-04

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of Sacubitril/Valsartan in the treatment of patients with chronic heart failure caused by different etiologies. Methods Seventy-four cases with chronic heart failure of left ventricular ejection fraction （LVEF） ≤ 40% who admitted to the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College from January 2018 to April 2019 were selected as the study objects. According to cardiac function grade， they were divided into Ⅱ grade subgroups （7 cases）， Ⅲ grade group （33 cases）， Ⅳ grade subgroups （34 cases）. According to the etiology， they were divided into coronary heart disease subgroup （42 cases）， hypertensive heart disease subgroup （7 cases）， dilated cardiomyopathy subgroup （25 cases）. All patients were routine anti-heart failure treatment，and angiotensin converting enzyme inhibitor （ACEI）/angiotensin Ⅱ receptor antagonist （ARB） were replaced by Sacubitril/Valsartan. Qualitative treatment lasted for 3 months. The clinical efficacy of different patients were observed. The indexes of ventricular and cardiac function before and after treatment were compared， and the incidence of cardiovascular end-point events were recorded. Results There was no significant difference in clinical efficacy rate in different etiological subgroups and different cardiac function grades subgroups （P > 0.05）. There was no significant difference in ventricular and LVEF of different cardiac function grades subgroups and different etiological subgroups before and after treatment （P > 0.05）. Compared with before treatment， left ventricular end-diastolic diameter （LVd） significantly reduced， LVEF increased significantly after treatment in Ⅱ-Ⅳ grade subgroups， and the differences were statistical significance （all P < 0.05）; LVd significantly reduced， LVEF increased significantly in after treatment coronary heart disease subgroup， hypertensive heart disease subgroup and dilated cardiomyopathy subgroup， and the differences were statistical significance （all P < 0.05）. The incidence of cardiovascular end-point events was 9.45%. Conclusion Sacubitril/Valsartan can significantly improve the cardiac function of patients with chronic heart failure， and the clinical efficacy of patients with heart failure caused by different etiology and cardiac function grade is basically the same.

[Key words] Sacubitril/Valsartan; Chronic heart failure; Cardiac function; Clinical effect

慢性心力衰竭（以下简称“心衰”）是由心脏收缩或舒张功能出现障碍，致使静脉回心血量不能有效从心脏泵出，以致静脉系统瘀血、动脉血流灌注不足，体循环障碍、肺循环淤血[1]。冠心病、高血压、心肌病等引起的心肌损伤，均可使心脏功能及心肌结构发生变化，最终导致心室泵血和/或充盈功能受损。临床发现，几乎所有的心血管疾病最终都会发展为心衰[2]。目前我国心衰的常规治疗仍以“金三联”（利尿剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂、β受体拮抗剂）为主，经规范化治疗后，仍有相当比例的慢性心衰患者未达到满意的预后效果，部分心衰患者5年生存率仅为50%[3]。近年，新型心衰治疗药物血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦为心衰患者带来了巨大的益处，且有结果显示[4]，与标准剂量依那普利比较，沙库巴曲缬沙坦能使心衰患者的心衰住院风险或心血管死亡风险降低20%。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[5]提倡ARNI药物尽早使用，对于纽约心脏病协会心功能（NYHA）Ⅱ～Ⅲ级或有症状的射血分数下降的心衰（HRrEF）患者，若能够耐受血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ACEI/ARB），推荐以ARNI替代ACEI/ARB，以进一步减少心衰的病死率。但其对不同疾病所致的心衰及不同心功能分级（NYHA Ⅱ～Ⅳ级）的临床心衰患者是否均具有良好的效果，目前尚缺乏临床研究。本研究观察74例不同心功能分级、不同病因的心衰患者应用沙库巴曲缬沙坦后的临床效果，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月～2019年4月蚌埠医学院第一附属医院收治的慢性心衰患者74例，其中男53例，女21例;年龄32～88岁，平均（64.9±12.8）岁。根据NYHA分级分为Ⅱ级亚组7例，Ⅲ级亚组33例，Ⅳ级亚组34例;根据病因分为冠心病亚组42例，高血压性心脏病（以下简称“高心病”）亚组7例，扩张型心肌病（以下简称“扩心病”）亚组25例。治疗期间死亡2例。本研究经我院医学伦理委员会批准，受试者知情同意。

纳入标准：①体检或心脏彩超确诊且左心室射血分数（LVEF）≤40%;②病史超过6个月;③年龄20～90岁;④NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级[6];⑤依从性良且能够准时随访者。排除标准：①存在严重的肝肾等脏器障碍者;②既往出现血管性水肿者;③凝血功能严重异常者;④对治疗手段存在禁忌者;⑤急性失代偿性心衰者。

1.2 方法

采用开放式研究，患者常规抗心衰治疗，包括休息、限盐及使用利尿剂、洋地黄类、扩血管药物、β-受体阻滞剂、ACEI/ARB、螺内酯等常规抗心衰药物，将方案中的ACEI/ARB替换为沙库巴曲缬沙坦（瑞士诺华制药有限公司，规格：50、100 mg/片，生产批号：20171210），口服，根据患者个体情况（血压、肾功能）调整剂量（50～200 mg/d），直至最大耐受剂量，规律治疗3个月。ARNI治疗前停用ACEI 36 h。

1.3 观察指标

①观察不同亚组临床效果。②比较不同亚组治疗前后右房左右径（RAd）、右室前后径（RVd）、左房前后径（LAd）、左室舒张末期内径（LVd）及LVEF变化。③观察心血管终点事件发生情况。

1.4 疗效评价标准

疗效评价标准依据《中药新药临床研究指导原则》[7]，观察不同病因诊断及不同心功能分级患者的心功能变化情况。有效：心衰临床症状（胸闷、气短、气促、疲劳、乏力、少尿、咳嗽、呼吸困难、不能平卧、肝脾肿大、双下肢浮肿、纳差、恶心、呕吐、腹胀等）控制较好或基本控制，心功能分级提高Ⅰ级以上者;无效：经治疗临床症状未得到控制，且心功能分级提高不满Ⅰ级，甚者病情加剧。有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用t检验，组内两两比较采用LSD-t检验;计数资料用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同心功能分级亚组及不同病因亚组临床效果

不同心功能分级亚组及不同病因亚组临床有效率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 不同心功能分级亚组治疗前后各腔室及心功能指标比较

治疗前后不同心功能分级亚组心衰患者各腔室及LVEF比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）;Ⅱ～Ⅳ级亚组治疗后LVd小于治疗前，LVEF高于治疗前，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表2。

2.3 不同病因亚组治疗前后各腔室及心功能指标比较

治疗前后不同病因亚组心衰患者各腔室及LVEF比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）;高心病亚组、冠心病亚组、扩心病亚组治疗后LVd小于治疗前，LVEF高于治疗前，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表3。

2.4 心血管终点事件发生情况

心血管終点事件发生率为9.45%（7/74），其中死亡2例，心衰加重再入院5例。按心功能分级：心功能Ⅲ级亚组5例，Ⅳ级亚组2例;按病因：冠心病亚组4例，扩张型心肌病亚组3例。

3 讨论

慢性心衰是我国目前多见的一种慢性病，是所有心血管疾病的终末阶段，也是心血管疾病死亡的重要原因[8]。《中国心血管病报告2018》[9]报道中国人群慢性心衰患病率为0.9%，发病人数达450万，住院心衰患者的病死率为4.1%。肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统是人体重要的体液调节系统，其过度激活可致心肌肥大、心肌变性、间质纤维化，最终导致心肌重塑，是心衰形成的一个重要机制[10]。利钠肽是人体内的神经内分泌激素家族，可维持机体水盐平衡、调节心血管稳态，其主要包括心房利钠肽（ANP）、B型利钠肽（BNP）和C型利钠肽（CNP）。BNP主要由心室肌细胞分泌，在心室肌内以前体pro-BNP形式存在，心室肌细胞感受张力、牵拉等刺激后分泌增加，与其相应的受体结合后通过系列信号转导通路，发挥舒张血管、降低血管阻力、排钠利尿、抑制心肌肥厚、抑制心肌纤维化的作用[11]。多系统治疗，多靶点调节是目前临床心衰药物治疗的新趋势[12]，沙库巴曲缬沙坦作为首个ARNI药物，具有双靶点调节作用[13]，可在阻断血管紧张素Ⅱ受体的同时有效抑制脑啡肽酶，使利钠肽降解减少，血清利钠肽浓度升高，进而发挥一系列生物学效应，抑制心肌重构[14]，是一种全新治疗心衰的药物。

近年来，沙库巴曲缬沙坦三大临床研究相继发表[15-17]，其治疗领域覆盖了心衰疾病全程。PARADIGM-HF试验[15]结果显示，与依那普利比较，沙库巴曲缬沙坦在降低慢性心衰住院率和心脑血管死亡风险方面更有效，亦能降低全因死亡风险，改善患者生活质量。PIONEER-HF研究[18]结果显示，与依那普利治疗比较，急性失代偿性心衰住院的血液动力学稳定患者使用沙库巴曲缬沙坦治疗8周，可进一步降低NT-proBNP水平，降低心衰再住院率，且耐受性良好。TRANSITION-HF研究[17]显示，急性失代偿心衰患者在血流动力学稳定后，出院前后应尽早应用沙库巴曲缬沙坦治疗，具有同样良好的耐受性。目前，我国最新版心衰指南亦推荐沙库巴曲缬沙坦治疗慢性心衰（IB类）[5]。周红等[19]报道，沙库巴曲缬沙坦可明显改善慢性心功能不全患者的心功能，降低NT-proBNP水平，显著提高其生活质量。魏云杰等[20]以高龄射血分数降低的心衰患者为研究对象，发现沙库巴曲缬沙坦能有效提高高龄射血分数降低的心衰患者的临床效果，改善患者心肾功能，减少利尿剂用量及住院次数，但是其对不同病因的心衰、不同程度的心衰治疗效果的区别及其对心衰患者心脏结构的变化尚缺乏临床数据。本研究显示，经沙库巴曲缬沙坦治疗后，慢性心衰患者的心脏结构及心功能有明显改善，总有效率为90.54%，且不同亚组结果显示，治疗前后心脏各腔室大小及射血分数组间比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），提示沙库巴曲缬沙坦对不同病因所致的心衰患者均有较好的疗效。本研究发现，沙库巴曲缬沙坦对不同心功能分级（NYHA Ⅱ～Ⅳ级）的心衰患者心功能改善率基本相同;但治疗后LVd缩小，LVEF提高，提示沙库巴曲缬沙坦可有效提升患者的射血分数。可能原因为脑啡肽酶抑制剂能有效提高利钠肽水平，加快机体尿钠排泄的同时促进血管舒张，且缬沙坦为RAAS系统抑制剂，能够抑制RAAS过度激活，抑制心室重构，另外其可能对心室肌细胞尤其是左心室肌细胞具有较高的敏感性[14]。本研究还显示，心血管终点事件发生率为9.45%。本研究局限性是样本量较小，随访时间较短，有待后续增加样本量进行更深入地研究。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦可明显改善患者的心功能，且对不同病因及不同心功能分级的心衰患者的临床疗效基本相同。

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（收稿日期：2019-09-29  本文编辑：刘明玉）