ACE2为预防和治疗新冠肺炎提供新的研究方向

潘锋

新型冠状病毒肺炎（NCP）的暴发影响巨大，新冠病毒与严重急性呼吸综合征（SARS）一样，都是通过血管紧张素转化酶2（ACE2）感染细胞，同时有报道显示，在新冠病毒感染死亡病例中合并有高血压的比例达到60.9%，这些发现引起了高血压领域学者的极大关注。ACE2是什么？与病毒感染后的肺损伤有什么关联？ACE2对于病毒感染和高血压治疗又有哪些启示？中国医学科学院阜外医院张宇清教授在接受笔者采访时，就上述问题进行了分析与解读。

ACE2在肺损伤中发挥重要作用

张宇清教授说，ACE2与血管紧张素转换酶（ACE）同属于庞大的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和激肽-缓激肽系统（KKS）家族，2000年通过基因组研究首次发现了ACE2。ACE2是羧肽酶，从底物的C端切下1个氨基酸残基，可将十肽的血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）转化成九肽的AngⅠ-9。AngⅠ-9在ACE催化后可以产生七肽的AngⅠ-7，ACE2还可作用于AngⅡ产生七肽的AngⅠ-7。ACE2可以减少AngⅠ水平，同时还能降低AngⅡ。ACE2还可以作用于缓激肽系统，将Des-Arg缓激肽降解为无活性肽。

ACE促进AngⅡ生成，AngⅡ激活肺组织AT1a受体，诱导支气管平滑肌收缩，增加肺血管通透性，促进肺成纤维细胞增殖，诱导肺泡上皮细胞凋亡，在诱导急性肺损伤时发挥重要作用。ACE2主要的生理作用是降低AngⅠ、AngⅡ和Des-Arg缓激肽，促进AngⅠ-7生成，AngⅠ-7通过特异性Mas受体发挥舒张血管、抗炎、抗增生、抗纤维化和抗肺泡上皮细胞凋亡等作用，达到拮抗AngⅡ的生物学作用。研究显示，ACE2组织分布具有器官特异性，主要表达于肾脏、心血管及胃肠道系统，在正常肺组织中和Ⅰ型及Ⅱ型肺泡上皮细胞中均存在ACE2。动物研究证实，在正常情况下肺部ACE2和ACE的平衡对于避免肺损伤的病变形成有重要意义，但由于动物肺部的AngⅡ受体表达可能与人体存在差异，仍需要进一步开展人体方面的研究证实这一理论。

张宇清教授介绍，针对SARS相关研究提示，冠状病毒进入人体可下调ACE2水平，导致肺内ACE2的水平下降，而ACE未受影响，肺内ACE2和ACE失衡，AngⅡ水平升高，过度激活肺部AT1a受体，导致肺部毛细血管通透性增加，随之出现肺水肿，诱发干咳，同时加重细胞凋亡，加速肺损伤。最新研究进一步证实新冠病毒是通过S蛋白与ACE2结合入侵肺部细胞，病毒进入人体后主要通过激活免疫系统，通过细胞因子、炎症因子等导致肺损伤，ACE2在冠状病毒导致肺损伤的病理中发挥了重要作用。ACE2水平降低导致Des-Arg缓激肽-BK1受体途径激活，进一步加重症状和放大了肺部炎症与损伤。从病毒感染到发生肺损伤的进程来看，ACE2既是冠状病毒感染人体的必要靶点，同时在发生病毒感染后ACE2水平下降甚至缺失，也是导致新冠肺炎人群肺损伤和肺衰竭的关键病理因素之一。

拓展治療新思路

张宇清教授说，目前新冠肺炎与SARS仍有不同，与SARS的开始即表现为严重的肺部损伤不同。新冠肺炎初期表现并不严重，但有些患者后期会出现急剧恶化的多器官衰竭，机制上是一种“炎症风暴”，这也给救治和机制研究提出了新的问题，需要研究清楚哪些炎症因子参与此过程，又有哪些可以有效阻断的干预手段。虽然目前ACE2对病毒感染和高血压治疗的研究仍以动物实验为主，也有小样本的人群研究，存在很大的局限性，但已发表的一些探索性研究为ACE2治疗新冠病毒感染和高血压带来了新的启示

张宇清教授介绍，ACE2的发现为治疗新冠肺炎提供了许多靶点，包括针对病毒S蛋白与人ACE2特异性结合的特点，选择性破坏两者结合，比如S蛋白的抗体、可溶性ACE2片段等。针对病毒感染后ACE2缺失造成的急性肺损伤，可以通过外源性补充ACE2或者降低AngⅡ的浓度，抑制AT1受体等方法来缓解肺部损伤。动物研究证实人重组ACE2（rhuACE2）蛋白注射到酸损伤ACE2敲除小鼠和野生小鼠后，急性肺损伤症状如肺水肿等得到改善。

北美曾开展的一项Ⅱ期临床研究显示，对10例确诊的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者应用人重组ACE2注射治疗后，发现AngⅡ水平快速下降，AngⅠ-7水平也得到回升，初步显示在人体补充ACE2能够重塑肺部ACE2/ACE平衡，治疗急性肺损伤具有良好的安全性和可行性。另有研究显示对于脂多糖（LSP）诱导的急性肺损伤小鼠，给予依那普利处理可以快速降低AngⅡ水平，卡托普利还能降低LSP诱导的急性肺损伤小鼠γ干扰素、前列腺素E2、转化生长因子-β1（TGF-β1）水平，升高白细胞介素-4（IL-4）水平，调节机体的免疫系统反应，减轻肺部炎症和肺损伤。

2008年发表的一篇回顾性研究发现，院内持续给予血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）可以降低普通病毒性肺炎患者的死亡率和插管率。有研究将肺炎患者服用的ACEI分为水溶性（卡托普利和赖诺普利）和脂溶性（主要是福辛普利）两类，发现只有亲脂性ACEI才能降低肺炎患者30天死亡率。另有2篇文献显示，长期服用亲脂性的培哚普利能够显著降低合并卒中高血压患者肺炎风险，也能显著降低老年高血压患者肺炎风险。从药物特性来看亲脂性ACEI更强抑制RAAS活性，有利于重建ACE2/ACE的平衡，理论上有利于减轻病毒感染导致的肺损伤，还能有效降低血压，可能更加适合此类高血压患者。

张宇清教授继续介绍说，对细菌感染诱发的肺损伤小鼠，AT1受体拮抗剂氯沙坦可以延缓ARDS进展，可能是通过抑制RAAS活性和中性粒细胞活化而发挥作用。对于盲肠结扎穿孔术建立的急性肺损伤小鼠，直接肾素抑制剂阿利吉仑可以降低AngⅡ水平，还能降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1β、IL-6等促炎因子，发挥调节RAAS系统和保护肺组织的疗效。

此外，BK1和BK2受体作为RAAS-KKS系统的重要组成部分，其拮抗剂在治疗肺损伤方面也开展了相关研究，对于LPS诱导的急性肺损伤，BK1受体拮抗剂可以降低气道高反应性，还能降低TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子。BK2受体拮抗剂Icabitan已经在国外上市，适应证为治疗遗传性或获得性血管水肿，针对人体气道上皮细胞的体外研究发现，Icabitan可以抑制缓激肽BK2受体激活的Ras/Raf-1/ERK途径，最终减少气道上皮COX-2生成，有利于减轻肺部的炎性反应。

张宇清教授强调，对于病毒感染患者需要注意防范肺纤维化，既往发表的SARS患者尸检结果发现，感染冠状病毒后肺组织主要病理改变为弥漫性肺泡损伤、透明膜形成和渗出性炎症，还伴有肺泡间质纤维增生和肺泡早期纤维化等机化性肺炎改变，以及强致纤维化因子TGF-β1较正常肺组织显著升高。既往有动物研究证实，直接肾素抑制剂阿利吉仑能降低肺部TGF-β1水平，延缓肺纤维化进程，可能对于患者有潜在益处。张宇清教授表示，鉴于目前常用降压药物在治疗新冠肺炎合并高血压方面的研究数据仍比较缺乏，未来仍需要开展更多的深入研究。

仍存在学术争议

2012年英国医学杂志（BMJ）發表了一篇系统回顾和汇总分析，研究发现，临床上接受ACEI或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）治疗后，总体上各种肺炎的风险以及肺炎相关死亡的风险都有所降低。张宇清教授说，尽管有研究发现ACEI、ARB和直接肾素抑制剂等RAS抑制剂，在不同动物模型的肺损伤的预防方面具有一定的保护作用，人群的研究也有一定的有益结果，但这些结果能否转化为当今针对新冠肺炎的方法，特别是针对重症患者和危重症新冠肺炎患者的有效治疗手段尚存在理论上的“短板”，即危重症患者“炎症风暴”的发生在多大程度上是由ACE2途径介导的，在这一阶段ACE2活性存在不降反升吗？如果确实如此，则应用BK2受体拮抗剂在理论上是一种合理的选择。此外，高血压患者中的ACE2的活性高低与新冠肺炎易感存在因果关系等问题，目前仍无“实锤”。

张宇清教授表示，作为当前新冠肺炎应急情况下的应急策略，学者们此时提出的各种有针对性的建议和梳理出的一些线索，虽然有的可能会存在一些学术上的争议，但汇聚这些智慧的目的是为当前紧张忙碌的临床一线医生拓展思路，指导和帮助他们在治疗危重症患者，面对新的情况和挑战，在使用各种先进技术手段时，探索和尝试其他干预方法，从而最大程度地挽救新冠肺炎患者生命。监管部门也应时刻紧跟学术新动态，支持配合好目前的抗疫相关研究工作。

张宇清教授强调，ACE2在新冠病毒感染与肺损伤中发挥了重要的作用，为预防和治疗新型冠状病毒感染提供了新的研究方向。对于合并高血压的新冠肺炎患者应谨慎选择降压方案，避免加重肺损伤。针对许多悬而未决的问题，适时启动开展干预性研究显得尤为紧迫。干咳是ACEI较常见的不良反应，临床医生见到干咳的患者时，在考虑到新冠肺炎的同时，要问清楚患者是否服用了ACEI。普通的高血压患者仍需按照《2018年中国高血压防治指南（修订版）》的指导原则，坚持按医嘱服用药物，切不可轻易停药、换药，在有效防护的前提下长期平稳控制血压仍是当务之急。

高血压患者新冠肺炎预防措施

张宇清教授介绍说，通过研究目前已公布的新冠肺炎死亡病例发现，有高血压、糖尿病、心脑血管疾病等慢性基础疾病的老年人的死亡率更高，因为此类人群可能存在更多的合并症和靶器官损害，他们在感染新冠病毒后可能导致病情更为复杂，治疗也更为困难，但这并不意味着高血压患者就更易感染新冠病毒，目前也没有证据证明高血压患者对新冠肺炎有更高的易感性。

张宇清教授介绍，新型冠状病毒感染的肺炎一般症状有发热、乏力、干咳，逐渐出现呼吸困难，部分患者起病症状轻微，甚至可无明显发热。严重症状有急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒、出凝血功能障碍等。疫情期间高血压患者需加倍小心，如果一旦出现上述症状，尤其有到过疫区或与确诊病例接触过的患者，一定要及时到定点医院就诊，不要因惧怕交叉感染而不去医院就诊，这样不仅会延误病情，而且也会影响家庭成员和周围人。患者要积极配合医疗机构的治疗和管理，最大程度降低并发症的发生。

张宇清教授说，与普遍人群相比慢性病患者感染新冠病毒后病情进展相对更快，严重程度更高，死亡风险更大。高血压患者防范新冠病毒肺炎的措施和大众是一样的，要勤洗手、多喝水、戴口罩、避免接触患者和疑似者，尽量少到人流密集的地方，保证规律的睡眠，保持心情愉快，拒绝焦虑，做一些适当的居家运动。

张宇清教授建议高血压患者应加强血压自我管理，一是要按医生要求，规律服药;二是高血压患者应监测家庭血压。有条件的患者可以使用远程家庭血压监测设备，利用互联网技术手段将监测到的血压数据实时传送给主管医生，有助于医生进行针对性的个体血压管理指导，建立起患者和医护人员之间的紧密联系。若出现收缩压≥180 mmHg和/或舒张压≥110 mmHg，出现意识改变、剧烈头痛或头晕、恶心呕吐、视力模糊、眼痛、心悸、胸闷等危急情况之一时，应及时联系医生或到医院就诊。老年性高血压患者本身可能多种疾病共存，老年人的机体抵抗力也相对较弱，因此对这类人群应采取更为严格的预防措施。

张宇清教授说，当前各级医院的工作重点是抗疫和危重患者诊治，慢性病患者、非危重病患就诊将给目前有限的医疗资源造成更大的负担。近期国家医保局出台相关政策，积极支持高血压、糖尿病等慢病患者的“长处方”，将处方用药放宽至3个月，这是一项非常好的举措。长处方可以尽量减少非常时期患者和家属的非必须的外出活动，减少交叉感染机会。高血压本身是一种需要自我管理的疾病，重点在于生活方式的改善和家庭血压监测，疫情特殊时期人们长期宅在家里，更需要进行规范化家庭血压监测，做好生活方式调整。利用现代科技，通过“互联网+”技术能够实现对高血压等慢病的更有效管理。

张宇清教授介绍了我国老年高血压现状。《中国老年高血压管理指南2019》的数据显示，我国年龄≥60岁的高血压患者1991年为40.20%，2002年为49.10%，至2012～2015年间为53.20%。而2018年发表在Circulation的研究中，通过全国性调查发现：采用我国2010版高血压指南和2017版ACC/AHA高血压指南标准，2012～2015年间我国年龄≥75岁高血压患者的血压控制率仅分别为17.0%和5.4%。据《中国居民营养与慢性病状况报告（2015）》，我国门诊高血压患者42.6%合并临床疾病，约90%合并≥1个其他危险因素，13.2%合并靶器官损害，≥65岁的高血压患者中78.4%为高危或极高危患者。

张宇清教授说，冬季寒冷的天气是导致高血压患者血压骤然变化的主要诱因，尤其对于环境适应能力较差的老年高血压患者来说，气温的骤降骤升对他们的影响就更为明显，也更容易导致心脑血管疾病的发生。因此在寒冷的冬天，老年高血压患者尤其要注意保暖防寒，随时注意增减衣物。血压稳定达标不仅要规范用药，同时还要做好生活干预，保持健康的生活方式，合理膳食，适度运动，控制体重和减肥，戒烟，限制饮酒，放松心情，舒缓心理压力，保证良好的睡眠。张宇清教授特别提醒说，疫情期间过度紧张、心理压力过大也会导致血压的升高，因此高血压患者在注意自身防护的同时，要避免过度紧张和焦虑，少刷手机。

专家简介

张宇清，教授，医学博士，中国医学科学院阜外医院心内科主任医师。中国高血压联盟常务理事兼秘书长，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会副会长，北京高血压防治协会副会长。