白藜芦醇和锌离子心肌保护作用的联系与进展（连载一）

贺翼飞 付宇 赵杨

【关键词】心肌损伤;白藜芦醇;锌离子;心肌保护

中图分类号  R54    文献标识码  B    文章编号  1671-0223（2020）02-017-05

白藜芦醇（resveratrol）是生物性很强的多酚类物质，天然抗氧化物，在多种中药材中存在[1]。它有很多药理、生理性效用，比如，阻止血小板凝聚[2]、抗氧化[3， 4]、抗炎症[3-5]、抗肿瘤[6]等，也对心脏疾病、癌症等发挥了很好的效用[7-9]。锌离子（Zn2+）属于微量元素，能维持人体正常结构与功能，参与体内多种酶的代谢与激活，在细胞信号转导机制中起着非常重要的作用。白藜芦醇和锌离子均能够减轻心肌损伤从而保护心肌[10， 11]，但是对于心肌保护作用，白藜芦醇与锌离子两者之间是否存在某种联系以及它们的细胞信号机制是怎样的，目前相关研究较少。本文就白藜芦醇与锌离子心肌保护作用之间的联系与具体相关信号转导机制进展综述如下。

1 心肌损伤与保护

中国最新统计数据指出，心血管疾病的发病率、致死率数值逐年提高，死亡率居首位，远远高于肿瘤及其他类型的疾病，40%以上的人类死于心血管病，尤其是农村，死亡率一直比城市高[12]。中国心血管病一直以来都是公共卫生中的重点问题，对它的防治刻不容缓。

临床上最常见的心肌损伤是急性心肌梗塞（acute myocardial infarction， AMI），其他还有冠心病 （Coronary heart disease， CHD）、心律失常（arrhythmia）、心力衰竭（（heart failure， HF）等，对患者的生命都带来极大的威胁。在科学研究方面，较常见的心肌损伤模型有心肌缺血损伤、缺血/再灌注（Ischemia/Reperfusion， I/R）[13]损伤、缺氧/复氧 （（hypoxia/reoxygenation， H/R）损伤、氧化应激（oxidative Stress， OS）损伤[14， 15]、内质网应激（endoplasmic reticulum stress， ERS）损伤[16-18]等。心肌损伤严重危及生命，因此亟需对其机制进行研究，为临床治疗提供理论基础[19]。

对于心肌保护作用机制研究，最初办法是缺血预处理（ischemic preconditioning， IPC）[20]，就是在缺血发生之前，反复进行短暂的缺血/再灌循环处理，为心肌在随后的长时间缺血期提供预适应，降低心肌损伤。此后，又陆续出现药物预处理、远端的缺血预处理等措施。后续又验证了缺血后处理（ischemic postconditioning， IPO）机制[21]，即在心肌缺血之后再灌注之前的时间段，反复进行短时间的缺血/再灌注，它同样具有减轻心肌损伤的效果。通过更多的研究证明，药物后处理、远距离缺血后处理、缺血预处理以及后处理同时使用等也都能够减轻心肌损伤。因为临床上都是缺血或梗死后才送医救治，对于后处理的研究具有更加突出的实际临床意义。

2 白藜芦醇与心肌保护

白藜芦醇属于多酚类物质，化学名为3，4'，5- 三羟基- 二苯乙烯（3，4'，5-trihydroxystlbene），相对分子量是228。它在有机溶剂（乙醇、丙酮等）中很快溶解，在水中很难溶解。广泛存在于多种植物中，如虎杖、花生和藜芦等。随着深入探究，发现它有多种作用，如抗癌症[8， 9]、抗炎症[3-5] 、抗氧化[3， 4]等[22]。

大量文献证明，白藜芦醇能够减轻心肌损伤。它可以通过药物预处理下调VDAC1[10]，、调节NALP3炎性体[23]来减轻心肌缺血/再灌注损伤，能够保护缺氧/复氧心肌[24， 25];另外，它还能通过预处理机制来减轻其他方式导致的心肌损伤，如氧化应激[26]、凋亡和自噬[27]、内质网应激[28]等。白藜芦醇后处理也能减轻心肌损伤。白藜芦醇后处理能上调PI3K/Akt/Nfr 2活性，进而增加HO-1蛋白的活性和表达，从而发挥HO-1抗氧化作用，保护再灌注损伤的心肌 [29]。磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 Kinase， PI3K）、一氧化氮（NO）、腺苷受体（adenosine receptor）等信号转导通路均参与它的保护过程[10， 30-32]。课题组前期研究显示，白藜芦醇可以降低磷酸二酯酶的活性，通过环鸟苷单磷酸（cGMP）/蛋白激酶G（PKG）途径，使糖原合成酶激酶-3β （glycogen synthase kinase-3β， GSK-3β）发生磷酸化、从细胞质转移到线粒体，与亲环蛋白D共同调节线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore， mPTP），保护缺血/再灌注心脏[33];此外，它能够减轻氧化应激导致的内质网应激 [34]，还可以抑制缺氧引起的ERS [35]。以上研究顯示，白藜芦醇拥有强大的作用，但其机制有待于进一步探讨。

3 锌离子与心肌保护

锌是人体必需微量元素，维持人体细胞结构与功能以及神经、组织等的生理信号转导，参与体内多种酶的代谢与活化。在细胞水平上，锌离子被认定为众多酶和转录因子的辅助因子，并在其中充当结构或催化离子;在分子水平上，锌离子结合蛋白在细胞内提供了一个稳定的离子库，但信号可能是由诸如金属硫蛋白（metallothionein， MT）等松散结合的蛋白释放的锌离子触发[36-38]。此外，锌离子转运蛋白介导锌离子跨膜运动，这些囊泡的释放或转运蛋白活性的上调可以诱导细胞质或细胞外锌离子的瞬时变化，进而触发细胞信号传导[37， 38]。

锌离子稳态对于细胞功能和存活十分重要。一旦锌离子失去稳定状态会引发很多疾病[39]，如肝性脑病、肾功能衰竭、尿毒症、镰状细胞病等[40]。金属硫蛋白在维持锌稳态中扮演关键角色，金属反应元件（MRE）1-结合转录因子1（MTF-1）是必不可少的金属调控转录因子，可协调参与锌离子体内稳态基因的表达并防止金属毒性和氧化应激。这些包括但不限于金属硫蛋白、锌转运蛋白1和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶重链基因[41]。

大量研究表明，鋅离子具有心肌保护功能。锌离子通过减少氧超载及激活PKC通路而保护离体大鼠缺血/再灌注心脏[11， 42]。Jang等的研究证实，锌离子可以减轻心肌细胞线粒体氧化损伤[43]。外源性ZnCl2通过抑制caspase-3以剂量依赖的方式减少急性心脏异体移植排斥反应中发生的凋亡[44]。广泛的心脏保护信号通路的激活是与线粒体信号传导相关的GSK-3β磷酸化或抑制有关。因此，GSK-3β已经成为许多途径的整合点，在传递保护信号到下游或mPTP附近的靶点中起着关键作用[45， 46]。课题组前期研究显示，吗啡以及腺苷A2受体通过锌离子激活cGMP/PKG阻止mPTP开放保护心肌[47， 48];锌通过失活GSK-3β阻止氧化剂诱导的mPTP开放，从而防止再灌注损伤，PI3K/蛋白激酶B（Akt）、细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路参与其中[49， 50];NO能够抑制复合物I调控再灌注引起的线粒体氧化应激，从而保护心脏，其机制可能是通过锌调控线粒体Src酪氨酸激酶[46， 51];锌离子能够抑制内质网应激保护离体大鼠再灌注心脏[52]。锌离子在保护心肌方面扮演了关键角色，对其深入研究将为心肌保护机制提供重要的论证。

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[2020-01-02收稿]

（未完待續）