水隔 离技术对降低肝被膜下肿瘤微波消融术后残存的效果评价

刘 冲，何金瞳，李 天，隋凯达，张洲博，洪 铎，苏洪英，邵海波

影像引导下经皮微波消融（MWA）术作为一种肿瘤微创治疗手段，具有损伤小、并发症少并可与手术切除相媲美的疗效的特点，同时还有消融范围大、热沉降效应小等优点，近来已广泛应用于不适合手术切除的肝脏恶性肿瘤的治疗[1-2]。然而，当肿瘤位于膈下、肝被膜下、靠近胃肠道时，MWA可损伤毗邻结构或器官，引发并发症[3-4]。水隔离技术的运用为上述问题提供了解决途径，同时扩大了MWA的适应证[5]。然而，应用水隔离技术对肝被膜下肿瘤MWA后肿瘤完全消融率或肿瘤残存率的影响却鲜见报道，本研究旨在探索水隔离技术对肝被膜下恶性肿瘤MWA的肿瘤残存率是否有影响，并探索相关的影响因素。

1 材料与方法

1.1 患者资料

回顾性分析2015年7月至2019年2月我院介入科诊断为肝恶性肿瘤并行影像引导下MWA术患者共374例。纳入标准：①原发性肝癌与继发性肝癌；②肝被膜下肿瘤，定义为肿瘤距离肝被膜＜5 mm；③肝脏肿瘤数目＜3个，最大直径≤3 cm或单个最大直径≤7 cm； ④肝功能Ch ild-Pugh分级A/B级；⑤血小板（PLT）＞50×109/L；⑥不适合外科切除或患者原因拒绝外科手术；⑦术前均签署知情同意书。排除标准：①肝功能Child-Pugh分级C级；②严重凝血功能障碍及严重合并症患者。共入选患者102例，122个肿瘤。根据病灶消融前是否行水隔离技术分为两组：水隔离组和对照组。水隔离技术详见治疗方法。水隔离组37例共47个肿瘤，平均肿瘤直径（26.6±11.5）mm，对照组为直接行MWA术，65例75个肿瘤，平均肿瘤直径（29.4±18.3）mm；记录患者在消融前是否行TACE治疗及腹部外科手术史。肿瘤特点中，新发定义为该肿瘤在消融前未行任何治疗；残留定义为该肿瘤在此次消融前已应用其他治疗方案治疗，但未完全根除。入组肿瘤基线资料详见表1。

1.2 方法

1.2.1 水隔离技术

1.2.1.1 超声引导（Philips iU22）：超声导引下置入18 G PTC（percutaneous transhepatic cholangiography，Hakko，Tokyo，Japan）针于肝被膜与壁腹膜或毗邻的危险结构之间，到位后退出针芯，沿外套管注入0.9%NaCl溶液，注水无阻力后接加压装置，注入100～1 500 mL至肿瘤侧肝被膜与腹膜壁或横膈分离至少0.5 cm。

1.2.1.2 CT引导（Philips MX-16）：依据肿瘤位置选取不同位置为进针点：①肝脏膈面被膜下：以剑突下膈肌附着薄弱处进针（PTC针）至肝被膜与壁腹膜之间，拔除针芯注入0.9%NaCl溶液至肝被膜与壁腹膜分离；②脏面被膜下：此处通常与胃肠道、胆囊、肾脏上级及大血管毗邻，CT引导下将PTC针置入毗邻脏器与肝被膜之间，注入0.9%NaCl溶液或2%对比剂溶液以分离毗邻脏器。

1.2.1.3 超声或CT引导原则：选取 哪种引导设备取决于病灶的良好显示、适当的穿刺路径及术者的习惯。通常超声是首选的引导手段，当超声在显示病灶有困难时运用CT引导和监视。肝脏肿瘤TACE后因碘油在CT影像显示清晰而具有良好的定位功能因而通常首选CT引导。（＞2 cm），功率40～60 W进行消融；术中用超声或CT监视，超声需以气体完全覆盖肿瘤边缘＞0.5 cm，CT则术中平扫低密度区域超过肿瘤边缘0.5 cm以上；拔除消融针的同时关闭冷却系统至少5 s以上用于止血。整个消融时间在4～24 min（平均6 min）。

表1 水隔离组与对照组基线资料对比

1.2.3 疗效评价 术中超声或CT检查提示消融范围覆盖肿瘤及边缘0.5 cm以上定义为消融技术成功，并被记录；术后1个月行增强CT/MR以评价消融疗效，消融病灶无强化为完全消融，消融病灶边缘部分实性强化为消融不完全，定义为肿瘤残存[6]；并发症在术后按SIR评分系统评估记录[7]。示例见图1。

1.3 数据处理及分析

采用SPSS22.0（IBM，Armonk，NY）软件进行统计学分析，计量资料服从正态分布的数据采用（）表示，组件比较采用独立样本t检验；计数资料以卡方检验（χ2）比较两组差异；影响肿瘤局部残存的单因素和多因素分析采用logistic回归分析；分层分析采用 Cochran's and Mantel-Haenszel检验（CMH检验）；P＜0.05定义为差异有统计学意义。水隔离失败的1例患者（1个肿瘤）在疗效评价分析时被剔除。

当无适当穿刺路径或穿刺后注入0.9 NaCl溶液后局部包裹或注入0.9 NaCl溶液量达到1 500 mL后水隔离带仍未达到5 mm以上，则为水隔离技术失败，该患者改为其他治疗方案治疗。记录水隔离技术成功率。

1.2.2 MWA治疗 所有病例均全麻下以超声或CT引导下进行经皮MWA术。水隔离组术前行水隔离。消融程序在MWA治疗系统（KY-2000，中国南京，康友医疗）辅助下以15 G水冷却消融针（前级0.5～1.1 cm）单针（＜2 cm）或多针多次消融

2 结果

入选102例（122个）肝恶性肿瘤中，原发性肝癌68例79个，肝转移瘤34例43个，其中来源于结肠癌34例，乳腺癌3例，胃癌2例，胰腺癌2例，壶腹癌1例，鼻咽癌1例。肿瘤距肝脏被膜（3.01±1.02） mm（0～4.8 mm）。非肝硬化患者例数在对照组中占比较高（34.8%比61.3，P＜0.05），性别、年龄、肿瘤大小、类型、特点、引导方式、是否靠近血管、肿瘤位于肝段、术前TACE治疗及腹部外科手术史在两组中无统计学差异。水隔离技术，操作一般耗时（12±3） min （10例15 min），人工腹水隔离厚度（7.0±1.3） mm （6～10 mm）。水隔离技术操作成功46例，失败1例，技术成功率97.9%。其中超声引导38例，失败1例，技术成功率97.4%（37/38）；CT引导9例，技术均获成功。平均注水量（743.6±259.8） mL（50～1 500 mL）。102例患者（122肿瘤）中有10例（13个肿瘤）有腹部外科手术史，13个肿瘤中10个肿瘤在对照组，3个肿瘤在水隔离组（1个肿瘤水隔离失败），水隔离成功率与腹部外科手术史差异无统计学意义（P=0.071）。水隔离失败肿瘤位于Ⅷ段，该肿瘤患者曾行部分肝叶切除，超声引导下水隔离时造成右侧胸腔积液，术后3 d自行吸收完全。所有肿瘤均完成MWA治疗，消融技术成功率100%。

图1 治疗及随访过程

所有病例均在术后1个月完成增强CT/MR扫描，水隔离组与对照组肿瘤残存率分别为 6.5%、21.3%（P=0.03）。单因素分析提示水隔离技术［OR=0.257，95%CI（0.071～0.939），P=0.03］，肿瘤大小［OR=1.107，95%CI（1.055～1.061），P＜0.001）］对术后肿瘤残存亦有显著影响。Logistic多因素回归分析显示 水隔离技术的运用可显著降低肿瘤的残存率［OR=0.202，95%CI（0.048～0.849），P=0.029］，而随肿瘤直径的增加消融术后残存率随之增加，当肿瘤直径＞3 cm时，消融术后肿瘤残存率显著增加［OR=18.449，95%CI（5.242～64.933），P＜0.001］。年龄、性别、肿瘤类型、特点及引导方式对肿瘤残存无影响，见表2。CMH分层分析提示肝脏原发肿瘤［OR=0.123，95%CI（0.015～1.019），P=0.025］、术前行TACE治疗的肿瘤［OR=0.111，95%C（I0.013～0.965），P=0.022］、膈下肝被膜下肿瘤［ OR=0.081，95%C（I0.009～0.741），P=0.022］相比肝继发恶性肿瘤、术前未行TACE治疗的肿瘤及非膈下肝被膜下肿瘤在应用水隔离技术降低肿瘤残存率方面的作用更加明显。见图2。

24例患者术后出现不同程度并发症。水隔离组7例患者出现次要并发症，表现为肝区局部不适、疼痛、呕心、呕吐、发热，均术后2～3 d缓解；1例（SIRD级）患者术后出现主要并发症，表现为黄疸，检查提示消融区域胆道梗阻，行PTCD引流后好转。对照组14例患者出现次要并发症，2例主要并发症，1例 （SIRD级）术后高热、肝区疼痛明显，检查提示肝脓肿，行穿刺置管引流，1周后帯管出院，1个月后复查肝内浓腔消失、无发热行外引流管拔除；1例（SIRC级）出现无症状气胸，3 d后自行吸收。两组并发症发生差异无统计学意义（P＞0.05）。所有病例无胆囊、胃肠道损伤、腹腔出血、种植转移等重度并发症发生，见表3。

表2 水隔离组、对照组单因素及多因素分析

图2 水隔离技术对微波消融后残存率的影响-分层分析

表3 并发症

3 讨论

位于肝被膜下的肿瘤，其通常毗邻重要结构，膈面毗邻膈肌、心脏，脏面毗邻胃肠道、胆囊和肾脏，少数毗邻脉管系统，导致MWA受限。自第1例膈下肝恶性肿瘤成功运用水隔离技术分离横膈后行MWA以来，水隔离技术因具有使毗邻非靶组织免受到消融过程中附带损伤的作用而被广泛运用并被证实为一种安全有效的方法[8-9]。然而，肝被膜下肿瘤MWA术前应用水隔离技术是否影响肿瘤完全消融率则鲜见被报道。本研究分析两组MWA术后肿瘤残存率上的差别，提示水隔离有助于降低被膜下肿瘤的残存率（6.5%对21.3%，P=0.030），与之前方和平等[10]和涂福平等[11]报道的残存率相近。这可能与水隔离层的保护使得手术医师更加积极的处理肿瘤有关。以往，手术医师在治疗被膜下肿瘤时，考虑到消融可能带来的附损伤，更加倾向于小功率和使消融针位置更加偏向肝实质内，导致肿瘤残存；当有水隔离的保护时，手术医师在处理肿瘤时会更加的积极，以达到完全消融。

本研究中，单因素和多因素分析均未能提示TACE对残存率的影响；分层结果提示TACE组水隔离技术能提升完全消融率（P=0.022，OR=0.111），可能与下列因素有关：首先是TACE后肿瘤在监视系统中能够被更好地识别，使后续影像下引导定位更加准确；其次是TACE后由于碘油的沉积而使肿瘤局部拥有更好的热传导效率，可扩大消融范围；再次，与TACE后肿瘤微灌注减低导致的更大热沉积有关[12]。同时也有文献报道TACE后再行消融较单纯行消融有更高的总生存期，支持TACE后消融拥有更高的完全消融率的结论[13]。但TACE组整体残存率明显高于非TACE组（20.8%比12.8%），考虑到肿瘤大小对残存影响巨大[14]，遂对两组肿瘤大小进行了比对，发现有TACE组肿瘤大小明显大于非TACE组，差别有显著意义（均值 24.058 mm 比35.002 mm；P＜0.001），这解释了TACE组为何残存率较高，本研究单因素及多因素分析亦提示肿瘤大小显著增加术后残存率（P＜0.001）。

多因素分析倾向性于原发肿瘤残存率好于继发肿瘤（14.1%比18.6%），但差异无统计学意义（P=0.069），将其分层后，发现在肝脏原发肿瘤中，运用水隔离技术有更低的肿瘤残存率（0.042比0.692；OR=0.123），本研究认为可能是肝脏继发恶性肿瘤恶性程度较高，掩盖了水隔离技术的作用，有待更深层次研究解释这种现象。

分层分析提示膈下肿瘤受水隔离保护，胃肠道实质脏器、单纯被膜下肿瘤残存与运用水隔离技术无显著差异（P＞0.05）。有文献报道靠近胃肠道肿瘤消融后疗效受水隔离影响，局部残存及进展较大[15-16]。本研究中靠近胃肠道不受水隔离影响，与靠近胃肠道肿瘤较小（25.1±13.2）mm及MWA具有更强的热效率有关。膈下病灶受水隔离保护，归功于水隔离后更好的监视和穿刺路径，水隔离后消融技术难度下降及增加的消融功率也有助于更完全的消融。

水隔离的建立，本组运用了超声和CT两种引导方式，整体技术成功率97.9%。但超声引导整体残存率占比较高（17.3%比8.7%），可能与超声在显示膈下病灶上的不足有关。超声易被右肺气体遮挡使肿瘤不显示或显示不全，导致定位不准或不能够定位，但超声在术中实时监视消融区域较CT有优势；而CT在定位上不论在膈下或是脏面均较准确，但需花费更长时间。在建立腹水所用的溶液上，选取了0.9%NaCl溶液，有报道认为5%葡萄糖溶液可能更好，因为5%葡萄糖溶液为非离子形态，消融过程中不会产生离子流而能起到更好的热隔绝作用[17]，但本研究运用消融仪器是MWA仪，其工作原理的性质[18]规定了其对电解质和非电解质型的溶液均适用。同时还可加入少量对比剂以增加隔离溶液在CT引导下的对比度，更加有利于穿刺针穿刺深度的确定和水隔离的建立。Rhim等[19]指出在肝后上间隙（肝裸区）的肝表面肿瘤因冠状韧带的阻隔致水隔离的建立面临困境。还有文献报道有上腹部手术史患者，可导致肝脏与周围组织粘连，进而影响注入NS的弥散和水隔离的建立[20-21]。本研究水隔离失败肿瘤患者有肝部分切除病史，虽然研究提示水隔离成功率与腹部外科手术史不相关（P=0.071），但可能受限于较小的样本容量，水隔离失败1例很可能与外科手术导致的局部粘连有关。

本组发生1例消融术后肝脓肿，经皮穿刺引流后症状得到控制，术前消融区域可以见到轻微局限胆道扩张，术后肝脓肿可能与之相关；1例出现术后黄疸，术后检查提示消融区域胆管狭窄，系消融导致胆道损伤，在给予PTCD后症状缓解。因此，在术前影像学发现消融区域内有胆道扩张和增粗胆管存在的情况下，应谨慎消融操作。Kang等[22]报道人工腹水后腹膜播散率6.8%，腹部穿刺活检为独立危险因素，本研究无针道种植转移，因为MWA完成后，在退针的时候会停止水冷却系统进行针道烧灼，可有效控制针道肿瘤播散。本研究也无腹腔出血并发症。

本研究也有下列局限性。两组之间匹配因素过少，可能会影响数据结果的稳定性，组间短期疗效需多中心、大样本研究进一步证实；未对肿瘤疗效进行更远的随访，两组无疾病进展生存期及生存率无法推断，值得进一步长期随访研究。