特发性膜性肾病的治疗时机及进展

冯生 许勇芝

【摘  要】特发性膜性肾病（Idiopathic Membranous Nephropathy，IMN）是成人肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）最常见的病因，也是导致终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的主要原因之一。1/3 IMN患者可自发缓解，但约1/3的患者在5-15年内可进展为ESRD。IMN的治疗包括对症支持治疗及免疫抑制剂治疗。研究已证实糖皮质激素联合免疫抑制剂方案对大多数IMN患者具有肯定的疗效，但因为部分个体治疗反应差及副作用大等缺点，学者们不断的试验研究一些是适用于临床的治疗效果更好、不良事件更少的新药如利妥昔单抗（RTX）。最新的MENTOR试验提出利妥昔单抗应被当做IMN的一线治疗药物。一直以来，临床工作者对IMN患者治疗方案的选择、如何选择免疫抑制剂和治疗时机尚无统一意见。

【关键词】膜性肾病;肾小球肾炎;免疫抑制剂;利妥昔单抗

【中图分类号】R714.5      【文献标识码】A      【文章编号】1672-3783（2020）03-0254-01

前言

膜性肾病是引起成人肾病综合征最主要的病因，比例可高达30%，且逐年上升。根据日本的一项研究，在1203例原发性NS患者中，MN占36.8%，此外，特发性MN占MN的77.9%（633/813）[1]。在我国，IMN在原发性肾小球疾病约占10.0%[2]。目前已有大量实验研究反复对比探讨不同药物治疗IMN的优缺点，随着精准医学及精准治疗的概念被广泛认知，个体化治疗方案是对我们临床医师提出的新要求。本文就IMN的治疗时机、治疗方案及最新研究进展展开综述。

1 发病机制

IMN的发病机制尚不十分明确，主流说法认为其发病是环境、遗传和免疫因素相互作用的结果，免疫因素为主。膜性肾病是一个病理学诊断，IMN是一种免疫复合物沉积于上皮下引起肾小球基底膜增厚的肾小球疾病。PLA2R抗原被发现存在于大部分IMN患者中，是近年来膜性肾病研究的重大进展之一，被寄希望成为诊断特发性膜性肾病的最有力手段。据报道抗PLA2R循环抗体在IMN病例中的阳性率在70%到80%之间[3]。这些抗体在继发性MN中很少被检测到，具有很高的特异性。许多研究证明了PLA2R-Ab的作用，其可以作为预测IMN自发缓解、疾病活动及对治疗的反应的重要指标。

2 评估风险及治疗时机

最近，因为PLA2R抗原抗体的不断被挖掘研究，利用MN患者血清中PLA2R抗体高灵敏度和高特异性，及能预测IMN自发缓解、疾病活动、治疗疗效等优点，提出了一种基于血清学的个体化方法，以补充和完善传统的风险评估[4]。抗PLA2R抗体水平低或降低的患者更有可能自发缓解，因此应保守治疗。另一方面，高基线或抗PLA2R抗体水平升高与肾病综合征和肾脏功能进行性丧失有关，则应迅速开始免疫抑制治疗，并长期监测抗体水平预测对治疗的反应。

3 药物选择

3.1 保守治疗

2012年KDIGO指南中对IMN患者该如何及何时行保守治疗进行了阐述。研究显示，血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ACEI/ARB）对降低IMN患者的蛋白尿有显著疗效，一般治疗2个月后即显著见效，但对严重蛋白尿患者其疗效一般[5]。

3.2 皮质类固醇单一疗法

西方国家人群对皮质类固醇单一疗法普遍反应差，KDIGO指南不建议此疗法。一项西方荟萃分析表明，对比那些没有得到治疗的人，使用口服类固醇激素治疗的患者完全缓解没有改善[6]。但是，迄今为止的研究均为观察性研究。单用激素治疗仍需要在临床实践常规使用之前进行验证。

3.3 免疫抑制剂

3.3.1烷基化剂方案

环磷酰胺（CTX）是目前使用最广泛的细胞毒药物，糖皮质激素与环磷酰胺交替使用的经典Ponticelli方案被证实有确切疗效[7]，并被广泛引用和借鉴改良。但此方案对亚洲人不良反应大，我国多采用口服激素联合静脉CTX冲击治疗的改良方案[8]。

3.3.2钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）

环孢素A（CsA）可用于治疗激素抵抗型IMN，能有效诱导严重蛋白尿患者缓解且降低肾功能恶化率[9]。

他克莫司（FK506）其免疫抑制作用是CsA的10～100倍，有神经毒性，但肝肾毒性较CsA小。

3.3.3抗代谢药物

霉酚酸酯，即吗替麦考酚酯（MMF）用于IMN患者治疗的数据很少，目前仍缺少长期大数据RCT确切证明其长期疗效及安全性。国内外各小型RCT对MMF的疗效众说纷坛，韩国[10]一项研究对比MMF与CsA的疗效，在联合低剂量皮质类固醇治疗中，两者疗效相当。

3.3.4生物制剂

利妥昔单抗（RTX）通过抗体、补体系统抑制免疫，其安全性较高，也避免了糖皮质激素和其他细胞毒药物的不良事件[11]。

最新的一项MENTOR试验[12]将利妥昔单抗与环孢素治疗进行比较，发现治疗12個月时，利妥昔单抗组（n=65）完全或部分缓解率（60%VS52%，P = 0.004）比环孢菌素组（n=65）要高，治疗24个月时，缓解率更高（60%VS20%，P < 0.001），结果显示利妥昔单抗诱导12个月时蛋白尿完全或部分缓解方面不劣于环孢素，维持24个月时蛋白尿缓解方面更优。

3.3.5其他药物

在中国，中药被广泛用于IMN的治疗。研究表明雷公藤内酯醇可保护足细胞免受损伤[13]。草药成分黄芪可以减轻肾缺血-再灌注损伤[14]。

4 结语

随着对特发性膜性肾病发病机制的认识逐渐加深，为应对精准医学和精准治疗的要求，我们需要综合评估患者临床病理特点、蛋白尿水平、肾功能以及循环中自身抗原抗体的水平变化，从而选择合适的治疗时机及治疗方案。最近MENTOR研究认为利妥昔单抗疗效确切且安全，应被纳入IMN的一线治疗中，因价格昂贵限制了其使用，但考虑长期效益，利妥昔单抗或更占优。基于此，许多新的治疗方案如大剂量利妥昔单抗诱导IMN早期缓解、利妥昔单抗与类固醇和环磷酰胺的序贯治疗等等正被投入试验当中，相信未来新药物、新疗法、个体化治疗将不断应用于临床，为临床提供特异性和安全性更高的药物和疗法。

参考文献

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