脑苷肌肽联合促红细胞生成素治疗HIE的疗效

林 锋，袁建靖

(温州市中心医院新生儿科，浙江 温州 325400)

新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)是指在围产期窒息而导致脑的缺氧缺血性损害，部分患儿治疗后会出现癫痫、脑瘫和智力发育不良等后遗症，对新生儿的生命造成极大的威胁[1]。脑苷肌肽作为一种新型复方脑细胞激活剂，其组分是神经节苷脂和多肽，可促进心、脑组织的新陈代谢，在脑组织缺氧缺血性损害中有良好的治疗作用[2-3]。蒋昌科等[4]研究发现脑苷肌肽治疗新生儿缺氧缺血性脑病安全性高。促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)，一种人体内源性糖蛋白激素，有刺激红细胞生成的作用[5]。通过活化缺氧缺血中的有关酶，促进抑制凋亡基因的表达，减少神经细胞的衰亡[6]。促红细胞生成素作为治疗新生儿贫血的药物，安全性和耐受性较好[7]。有研究指出，当缺氧缺血时，低氧和氧化应激可通过低氧诱导因子诱导神经胶质细胞分泌脑源性EPO并促进EPO受体表达，给予外源性EPO可促进脑损伤的修复[8]。既往研究发现，早期用EPO治疗中、重度新生儿HIE，可以显著改善神经系统症状，促进病情恢复，且安全性较好。Yan等[9]开展了一项为期10～13年的随访研究，发现EPO治疗新生儿脑损害疗效显著，可改善HIE预后。因此，本院在常规治疗的基础上进一步联用脑苷肌肽和促红细胞生成素，分析其对HIE的治疗效果，现将结果报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2017年3月至2018年9月经温州市中心医院治疗的HIE患儿70例，采用随机数字法分为对照组35例，研究组35例。所有研究对象均符合2005年中华医学会儿科学分会新生儿学组制定的《新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准》。HIE临床分度：①轻度：表现兴奋，且24小时内最为明显，持续2～3d消失，肌张力正常或略增强，原始反射正常或略活跃，无惊厥和抽搐；②中度：表现嗜睡或迟钝，肌张力降低，原始反射减弱，少数患儿有抽搐和惊厥；③重度：表现为昏迷，肌张力消失，原始反射也消失，多数患者有抽搐和惊厥且惊厥反复发作，少数患儿出现脑干症状。

纳入标准：①严重的胎儿宫内窘迫表现(胎心<100次，持续5min以上；和/或羊水Ⅲ度污染)，或者在分娩过程中有明显窒息史；②胎儿出生时有重度窒息，指Apgar评分1min≤3分，并延续至5min时仍≤5分，或者出生时脐动脉血气pH≤7.00；③出生后不久出现神经系统症状，并持续至24h以上。排除标准：①电解质紊乱、颅内出血和产伤等原因引起的抽搐；②宫内感染、遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的脑损伤；③对所用药物过敏者。本研究由医院伦理委员会批准，符合医学伦理学规定。所有研究对象的监护人均知情同意自愿参与研究。

1.2治疗方法

两组患儿均给予维持水、电解质、心率、血压和PH正常，以及控制颅内压和吸氧等常规治疗，研究组在常规治疗的基础上加用促红细胞生成素(上海妍琦生物科技有限公司，批号：20141127)200IU·kg-1·d-1，皮下注射，隔日1次，以及脑苷肌肽(多布瑞菲医药有限公司，批号：20140910)2mL加入5%葡萄糖注射液30mL，静脉滴注，1次/d，两种药物均连用10d；对照组在常规治疗的基础上加用胞二磷胆碱注射液(长春大改药业有限公司，批号：20140125)125mg加入5%葡萄糖注射液30mL，静脉滴注，连用10d。治疗期间观察两组症状。

1.3疗效评定标准

(1)临床疗效评定标准按照韩玉昆等制定的《实用新生儿急救指南》执行：①显效：1周内意识、原始发射、肌张力等恢复，精神反应好，惊厥消失；②有效：1周内临床症状、体征部分恢复；③无效：1周内临床症状、体征无明显改善或恶化；④总有效率=(有效例数+显效例数)/总例数×100%。(2)治疗10d后比较两组新生儿行为神经测定(neonatal behavioral neurological assessment，NBNA)评分：参考鲍氏20项NBNA评分标准[10]。(3)后遗症判断：治疗后随访6个月，记录两组患儿出现智力低下、痉挛性瘫痪、视力障碍和癫痫等后遗症的情况[11]。(4)观察比较两组治疗后腹泻、血压升高、注射部位水肿、皮疹等不良反应情况。

1.4统计学方法

2结果

2.1两组一般资料比较

两组性别、年龄、体重和HIE临床分度等资料的比较差异无统计学意义(P>0.05)，故组间均衡可比，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2两组临床疗效比较

研究组的总有效率(91.43%)显著高于对照组(68.57%)，差异有统计学意义(χ2=5.714，P<0.05)，见表2。

表2 两组临床疗效比较[n(%)]

2.3两组NBNA评分比较

研究组治疗后NBNA评分明显高于对照组，差异有统计学意义(t=10.913，P<0.05)。另外，研究组和对照组治疗后的NBNA评分均高于治疗前(t=35.398、17.719，均P<0.001)，见表3。

表3 两组NBNA评分比较(分,

2.4两组各项症状恢复时间比较

研究组抽搐、惊厥、肌张力、原始反射、意识障碍等症状恢复时间明显短于对照组(t=7.007、8.766、3.160、3.611、6.819，均P<0.001)，见表4。

表4 两组各项症状恢复时间比较

2.5两组后遗症情况比较

研究组的后遗症发生率(17.14%)显著低于对照组(40.00%)，差异有统计学意义(χ2=4.480，P<0.05)，见表5。

表5 两组后遗症情况比较[n(%)]

2.6两组不良反应比较

两组不良反应发生率之间差异无统计学意义(χ2=0.108，P>0.05)，见表6。

表6 两组不良反应发生率比较[n(%)]

3讨论

3.1本研究的意义

HIE是指在围产期因窒息而导致的脑缺氧缺血性损伤，主要是由于脐带绕颈、羊水异常等造成的胎儿宫内窘迫和分娩过程及出生后的窒息缺氧引起[11]。HIE具有较高的病死率及极高的后遗症发生率，临床症状多表现为胎动明显减少，胎心减慢，嗜睡甚至昏迷，肌张力减弱甚至松软，原始反射异常等，严重时会导致脑干损伤，常表现为呼吸减慢、暂停，瞳孔缩小或扩大，光反应迟钝等[12-14]。张耀东等[15]发现EPO治疗新生儿HIE能够明显改善新生儿的神经行为及促进智能发育；胡文淼等[16]研究发现脑苷肌肽治疗HIE疗效较好，能够改善神经功能。两者不良反应较轻，停药后症状可自行消失。因此本研究拟用脑苷肌肽联合促红细胞生成素治疗新生儿缺氧缺血性脑病。

3.2结果分析及同类研究比较

本研究结果提示，两组治疗10d后，临床疗效和各项临床症状恢复时间较治疗前均有所改善，说明胞二磷胆碱和脑苷肌肽联合促红细胞生成素对治疗HIE均有一定的疗效。治疗10d后，将两组临床疗效、各项临床症状恢复时间、NBNA评分进行组间比较，发现研究组的总有效率和NBNA评分均显著高于对照组，研究组的抽搐、惊厥、肌张力、原始反射、意识障碍等临床症状恢复时间均短于对照组，差异具有统计学意义。新生儿缺血缺氧性脑病严重影响新生儿的成长和生活质量。随访6个月，期间所记录研究组中3例出现轻微癫痫，3例表现智力低下，无痉挛性瘫痪和视力障碍发生；对照组中4例出现不同程度的癫痫，7例表现智力低下，1例出现痉挛性瘫痪，2例视力出现轻微障碍，对照组的后遗症发生率较研究组高，差异具有统计学意义。

脑苷肌肽由多肽、多种神经节苷脂和氨基酸等组成，其中神经节苷脂具有感知和传递信息的功能，参与神经组织的分化、再生和修复过程，促进神经元萌发突起[17-19]。多肽和氨基酸能够激活神经细胞蛋白质合成，为神经损伤组织给予营养支持，改善脑代谢功能[20]。脑苷肌肽作为一种复合制剂，已广泛应用于脑部疾病、脑损伤和心肌等方面的治疗。促红细胞生成素作为一种人体内源性糖蛋白激素，在缺氧缺血性脑损伤中，对神经细胞有一定保护作用[21]。故临床在治疗脑损伤等疾病时，通常补充外源性促红细胞生成素，促进脑损伤的恢复[22]。胞二磷胆碱作为一种核苷衍生物，通过胆碱磷酸转移酶促进卵磷脂的生物合成和抗磷脂酶A，改善脑蛋白质和糖代谢，提升线粒体呼吸功能，具有减轻脑水肿和降低颅内压等作用，已广泛应用于脑损伤或脑部手术后的意识障碍恢复，并且疗效已得到肯定[23-25]。本研究中，两组不良反应发生率之间的差异，无明显统计学意义，提示两种治疗手段均相对安全。

3.3本研究不足之处及结论

综上，脑苷肌肽联合促红细胞生成素治疗新生儿缺氧缺血性脑病在临床上有显著疗效，能有效缩短抽搐、惊厥、肌张力、原始反射、意识障碍等临床症状恢复时间，减少后遗症的发生。本研究存在样本量少，随访时间短并且是单中心研究等不足，临床可根据此方向进一步扩大样本量、展开长期随访予以证实。