代谢综合征与恶性肿瘤相关性研究进展

孙旭杰

【摘 要】 由于现代人的生活习惯、环境以及饮食习惯都发生很大了变化，肥胖、糖尿病、高血压、高血脂等疾病的发生率也随之不断地增高。这些慢性病引起的代谢异常集合，即代谢综合征（Mets）被认为是诱发诸多疾病，尤其是恶性肿瘤的发生率高发的高危险因素，多种代谢性疾病已经有着明确的证据与恶性肿瘤的发生发展有着直接关系，故Mets与恶性肿瘤的關联机制作为一种全球性问题受到广泛关注。近年来，基础医学的研究以及临床流行病学调查对于Mets进行深入研究发现Mets诱发恶性肿瘤的发生发展的单个因素发生关联。不断地累加导致肿瘤的发生率以及死亡率增加。其相关分子机制尚未完全阐明，但是认为可能机制为长期的肥胖、高血糖、胰岛素因子以及其他多种代谢物质产生了多方面的多因素的协调作用。肿瘤与Mets之间的关系逐渐深入，对于临床上对肿瘤进行预防和治疗的手段也将得到进一步的发展。本文将从多年对Mets与恶性肿瘤的相关性的流行病学、发生发展机制等方面研究作一综述。

【关键词】  代谢综合征;恶性肿瘤;糖尿病;高血脂

【中图分类号】R363.1      【文献标志码】B   【文章编号】1005-0019（2020）05-297-01

随着生活环境的逐渐恶化，不健康的饮食结构以及生活习惯的改变导致恶性肿瘤的发生率一直居高不下。我国也是肿瘤的高发地区，经WHO发布的研究称，全球新发的癌症病例一半发生在亚洲，而中国占大部分，这与我国近年来快速发展，人们生活水平改善导致不良习惯普遍有着很大关系，特别是与代谢综合征（Mets）相关的重大疾病显著增加。尤其是在肝癌新发病例约占全球新发病例的一半。此外、全球已经确诊为新增的癌症患者已经超过1400万例，其中流行率最高的三种癌症（肺癌、乳腺癌、大肠癌）约占新生病例数的35%。相关研究分析20年后新发病例数可能会增到2200万例 [1] 。虽然治疗肿瘤的药物也有了不小的进步，但是癌症患者的死亡率仍然不容小觑，肺癌、肝癌、胃癌这三种死亡率最高的癌症已经导致300万以上的患者死亡。相关流行病学研究表明Mets可以诱发脑卒中、糖尿病、慢性肾脏病等疾病发生风险成倍增加，其中Mets可以导致糖尿病的发生风险提高5倍以上。Mets是多种心血管疾病的代谢危险因素的集结合，包括肥胖、高血压、血脂异常、糖尿病等。在患有Mets的Meta分析评估中发现其与肿瘤的发生发展存在直接或者间接的关联导致肿瘤的风险以及患有肿瘤的Mets的患者死亡率较单纯的肿瘤的患者死亡率普遍偏高。故本文就近年来有关Mets诱发肿瘤发生发展的相关研究作一综述来提高对于肿瘤进展的认识，为肿瘤的治疗以及预防提供帮助。

1.1 肥胖和恶性肿瘤 体质指数（BMI）作为一种定量肥胖程度在医学上已经成为多种慢性疾病的风险因素评估的一项参考值和指标 [2] 。计算BMI以及腰围能够有效观察肥胖在增加肿瘤风险的相关性影响。研究表明BMI以及腰围的增加对乳腺癌、肾癌、前列腺癌等肿瘤疾病的风险有着明显提高。肥胖与肿瘤相关性的研究中，胰岛素抵抗占其中重要一环。腹型肥胖是一种用腰围来了解患者肥胖程度的方式。一般认为男性腰围大于102cm，女性大于88cm被认为是腹性肥胖。而腹型肥胖与胰岛素抵抗有着明显的关联，胰岛素抵抗是胰岛素本身能力下降或者是胰岛素受体敏感性下降导致的血糖升高引起的高血糖的疾病，而机体往往会代偿较多的胰岛素，以至于出现高胰岛素血症，而胰岛素的代谢产物胰岛素样生长因子IGF-1作为一种细胞因子对细胞的增殖起到了作用而影响了肿瘤的发生发展。

1.2 高血糖与恶性肿瘤 空腹高血糖的水平增高诱发出现胰腺癌以及肝癌的风险率也明显增高。高血糖状态对细胞呼吸功能产生明显影响，血糖不能进入细胞利用导致细胞的无氧呼吸增强 [3] 。而机体细胞在低氧缓解下容易对正常细胞产生不利影响，导致正常的细胞变异为恶性肿瘤细胞。高血糖还会导致机体处于应激状态产生大量的自由基。自由基会损害细胞，导致细胞凋亡以及增加细胞突变的风险，进而诱发恶性肿瘤细胞的发生。高血糖促进的高胰岛素血症又会导致IGF-1的含量明显增加。这些因素共同促进机体的细胞增殖以及凋亡机制失去平衡诱发肿瘤发生。

1.3 血脂异常和恶性肿瘤 脂质代谢紊乱是导致冠脉粥样硬化的关键一环，可以诱发机体出现冠心病导致严重危及生命。相关研究表示血脂水平的异常也会导致肿瘤的发生发展，让恶性肿瘤的风险大大提高。目前高血脂症已被公认为是动脉粥样硬化和冠心病的关键风险因素，胆固醇在血流中的积累可导致动脉粥样硬化斑块形成，是诱发冠心病的重要风险因素之一。低密度脂蛋白胆固醇（LDL）是机体中运载脂质的物质，LDL的水平提高导致血液肿瘤的发生风险增加超过了15倍。LDL也会导致肺癌的发生率明显增加。而高密度脂蛋白可以帮助脂质在体中代谢，在HDL含量≤ 20mg/dl的人群中肿瘤的风险大幅度增加。而高甘油三酯的水平在男性患者中与前列腺的发生率有责明显关系。这些都说明了脂质代谢会影响正常细胞的功能，

1.4 高血压和肿瘤有关研究认为高血压不仅能够增加恶性肿瘤的发生率，还能提高肿瘤患者的死亡率。虽然这种关联性并没有被完全阐明也没有直接的报道证明其关联。但是相关的研究认为治一些抗高血压药物如使用钙通道阻断剂（CCB）以及利尿剂可能会导致肾癌的发生率增加。CCB是否阻止正常细胞凋亡而诱导肿瘤发生还在研究中 [4] 。

2 代谢综合征诱发恶性肿瘤的协同机制

以上介绍了Mets的各个组分对肿瘤发展都有所直接或者间接的关联。大量的研究调查都表明这些组分在关于肿瘤的发生发展中可能有着相关机制，让这些单因素累加或者协同共同促进本病的发展。

2.1 胰岛素抵抗 / 高胰岛素血症 /IGF-1 系统 胰岛素抵抗被认为是糖尿病发生发展的初始阶段，而胰岛素抵抗常常伴随着高胰岛素血症以及IGF-1的增加。胰岛素是人体中发挥诸多效应的内分泌激素，其促进血糖进入人体细胞来促进细胞呼吸，为机体供能，同时刺激细胞增殖。胰岛素也被认为是癌细胞增殖的重要激素，胰岛素以及IGF-1得到作用是通过各自的受体来接到的，而二者的受体是机体细胞组织中广泛表达的。机体出现胰岛素对于机体摄取利用血液中的葡萄糖的能力下降则会出现胰岛素抵抗，进一步导致高胰岛素血症。生长激素是人体的生长发育中起到关键作用的激素，机体在发育中缺乏会导致侏儒病的发生。但是生长因子的表达异常可能会促进癌基因的变异，导致肿瘤细胞的发生。此外胰岛素还可以激活生长激素受体来让IGF-1过度表达。并且减少IGF结合蛋白的含量减少并提高IGF-1的生物利用率。机体中IGF在乳腺以及结肠癌中常常过度表达可以分别激活P21/ras/MAPk途径来促进细胞增殖。此外还有PI-3K/AKT途径来抑制凋亡。增殖/凋亡失衡导致恶性肿瘤的发生的可能性增加。IGF对机体增殖和凋亡的影响中主要是促进VEGF的水平增高 [5] 。VGEF可以提高血管生成作用，导致结肠、子宫内膜等癌症的发生率增加。还有学者认为，肥胖患者可以分泌大量脂肪细胞因子包括肿瘤坏死因子、脂联素、VGEF、瘦素以及多种炎症因子。这些肿瘤因子可以间接直接导致多种代谢性疾病的发生进而诱发多种其它次代谢性疾病。

2.2 瘦素和脂联素系统 瘦素这种由人体的肥胖基因编码的抑制食欲和调节基础代谢率来控制摄食，最终控制机体以免肥胖的一种激素。其受体分布于人体细胞与组织。对于肥胖的个体往往会出現瘦素抵抗，导致瘦素在人体中发挥不了控制体重的左右以及蓄积形成高瘦素血症。相关研究表明，瘦素作为一种促进细胞增殖的激素，可以通过，MAPK信号转导来促进细胞增殖。此外其还可以上调VGEF、TGFβ-1等的表达量，导致血管生成 [6] 。

恶性肿瘤、MetS 随着环境以及生活方式的改变已经呈现了年轻化趋势，而发病率、死亡率的态势成为全球人类不可忽视的大问题。改变生活习惯，寻求一种健康的生活方式能够有效减少MetS 的发病率以及减少恶性肿瘤的发生率。研究表明MetS 是长机体期处于高血糖、高血脂等代谢紊乱状态，而这种状态将会直接或者间接导致恶性肿瘤的发生发展。脂肪组织已经被认为是一类活跃的内分泌器官。多余的脂肪组织常常是诱发代谢紊乱的一大原因 [7] 。脂肪因子在控制食欲以及能量平衡、炎症反应、胰岛素的敏感性、血管生成等诸多方面起到了非常重要的作用。其中Mets的作用机制非常复杂，各个因素都会互相作用。肥胖因素是这些反应中的重要一环，其将各个因素累加导致肿瘤的风险和死亡率等都有效增加。随着对肿瘤与Mets的研究逐渐深入，越来越多的分子机制被发现对肿瘤的治疗以及预防都提供了很大的帮助。Mets以及肿瘤的预防应当以减少危险因素和改变生活习惯作为主要的方式。对于肿瘤患者，不仅可以选择合适的肿瘤靶向药物，通过Mets药物进行辅助治疗不仅可以帮助提高治疗效果，还能提高患者的生活治疗。对Mets对肿瘤的作用来获得肿瘤的发生发展机制来寻找肿瘤新的、有效靶点，可以对肿瘤的治疗以及预防提供更加有效的新途径以及新方法。

参考文献

[1]  代谢综合征与肝胆恶性肿瘤发生风险的Meta分析[D]. 第三军医大学， 2016.

[2] Release P. Latest world cancer statistics global cancer burden rises to 14.1 million new cases in 2012： marked increase in breast cancers must be addressed. World Health Organization. 2013;12.

[3] 郝淑梦 ， 赵禹 ， 张晓光 ， 等 . 我国少数民族代谢综合征流行病学研究进展 . 新医学 . 2014;45（12）：787-789.

[4] Hao SM， Zhao Y， Zhang XG， et al. Research progress in epidemiology of metabolic syndrome in Chinese minority. Chin New Med. 2014;45（12）：787-789.

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[7] 叶俊钊， 廖献花， 吴艳琴，等. 非酒精性脂肪性肝病与肝外恶性肿瘤的相关性研究进展[J]. 中国肝脏病杂志（电子版）， 2014（4）：101-104.