前列腺癌患者睾酮替代治疗的安全性研究进展

汪奇波　朱绍兴

[摘要]男性性腺功能减退症是由于雄激素缺乏引起的一种临床综合征，睾酮替代治疗（TRT）是其首选治疗方法。但对于既往有前列腺癌病史的患者，TRT的应用一直存在争议。近年来，文献报道了不同阶段前列腺癌患者接受TRT的安全性研究，包括癌前病变期，主动监测、根治性治疗后及进展期前列腺癌。本文回顾这些文献并对TRT在前列腺癌患者中应用的安全性研究进展进行综述。

[关键词]前列腺癌;性腺功能减退症;睾酮;替代治疗

[中图分类号] R458.7          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）3（b）-0016-03

Research progress on the safety of testosterone replacement therapy in patients with prostate cancer

WANG Qi-bo   ZHU Shao-xing

Department of Urology， Cancer Hospital of the University of Chinese Academy of Sciences， Zhejiang Province， Hangzhou   310022， China

[Abstract] Hypogonadism in men is a clinical syndrome caused by androgen deficiency， for whom testosterone replacement therapy （TRT） is the preferred treatment. However， the use of TRT has been controversial in patients with a previous history of prostate cancer. In recent years， studies on the safety of TRT in patients with prostate cancer at different stages have been reported， including pre-cancerous stage， active surveillance， post-radical treatment and advanced prostate cancer. This article reviews the literatures and the progress in the application safety of TRT in patients with prostate cancer.

[Key words] Prostate cancer; Hypogonadism; Testosterone; Replacement therapy

男性性腺功能减退症（hypogonadism）是一系列因雄激素缺乏所致的临床症状总称，其特征为低血清睾酮水平伴性欲减退、肌肉萎缩、骨质疏松、认知功能障碍、性功能障碍、抑郁症等临床表现。睾酮替代治疗（testosterone replacement therapy，TRT）是目前男性性腺功能减退症的首选治疗方法[1]，但对于前列腺癌患者的性腺功能减退症，TRT存在较多争议。本文通过回顾以往文献，综述了TRT在前列腺癌患者中的应用安全性研究进展。

1前列腺癌患者TRT现状

1941年Huggins和Hodges首次提出注射外源性雌激素或切除双侧睾丸可以抑制前列腺癌，而注射外源性雄激素可加快前列腺癌的进展[2]。他们的研究奠定了内分泌治疗在前列腺癌中的应用基础，并使TRT在前列腺癌患者中成为禁忌。目前有研究认为，现患或曾患前列腺癌是TRT的绝对禁忌证[3]。随着半个多世纪的不断研究，目前仍没有确切的研究证实前列腺癌患者应用外源性睾酮会促进前列腺癌进展。相反Hoffman等[4]在一项针对117例前列腺癌患者的回顾性分析中发现，低血清睾酮（<300 ng/dl）的患者更容易患前列腺癌，并且所有Gleason评分8分及以上的前列腺癌患者的睾酮均为低水平。另有多项研究证实，低血清睾酮水平与前列腺癌的高Gleason评分、生化复发、腺外转移等有关[4-7]。由此，临床开始试验TRT在前列腺癌患者中的安全性。

2各阶段前列腺癌患者的TRT

2.1癌前病变期

高级别前列腺上皮内瘤变（high grade prostatic intraepithelial neoplasia，HGPIN）是目前公认的前列腺癌的癌前病变，文献报道27%的HGPIN患者将进展为前列腺癌[8]。Rhoden等[9]回顾了75例性腺功能减退症的患者，在接受TRT前均行前列腺穿刺活检，其中20例活检结果提示HGPIN。在持续1年的TRT后，HGPIN组与正常组患者的基线前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）值及TRT后PSA增長值比较，差异无统计学意义（P>0.05）。随访期内，HGPIN组中1例确诊前列腺癌，正常组中未发现前列腺癌，两组的前列腺癌发病率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。因此其认为TRT并不增加HGPIN患者罹患前列腺癌的风险。

2.2根治性手术后

前列腺癌根治术（radical prostatectomy，RP）后接受TRT的研究最早由Kaufman等[10]报道，随后Agarwal等[11]也报道了类似的小样本量研究。他们发现TRT后患者的症状及生活质量得到明显的改善，且在随访时间内均未发现生化复发或肿瘤复发。Khera等[12]回顾分析57例RP术后接受TRT的患者，其中24例Gleason评分≤6分，26例Gleason评分7分，4例Gleason评分≥8分，在平均36个月的TRT后未发现PSA的急剧升高或肿瘤复发。Pastuszak等[13]的研究将103例RP术后接受TRT的患者作为治疗组，同时在治疗组中根据切缘阳性、Gleason评分≥8分或淋巴结转移分为高危亚组与非高危亚组，与49例RP术后未接受TRT的患者进行对照。该研究发现，治疗组的PSA在开始TRT的18～24个月后出现小幅度的升高，较对照组有升高的趋势，但两组的PSA速度（prostate specific antigen velocity，PSAV）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。在27.5个月的中位随访时间内，分别在治疗组和对照组中发现4例和8例生化复发，两组的肿瘤复发率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.3根治性放射治疗（radiation therapy，RT）后

Pastuszak等[14]的另一项研究回顾性分析了98例接受RT的前列腺癌患者，患者的中位年龄70岁，其中Gleason评分≤6分的占48%，Gleason评分7分占28.6%，Gleason评分≥8分占11.2%。该研究发现，TRT后所有患者的平均PSA值增加0.01 ng/ml，但在高危患者中，平均PSA值从0.10 ng/ml增至0.36 ng/ml，高危组的PSA增长值高于低危组，差异有统计学意义（P<0.05）;另外，该研究中有6例患者出现生化复发。其认为，对于RT后的前列腺癌患者，TRT仅引起轻微的PSA升高及小概率的生化复发。另有一些研究发现，RT后的前列腺癌患者接受TRT，未发现PSA明显升高或肿瘤进展[15-18]，结果与Pastuszak等[14]基本相符。

2.4主动监测（active surveillance，AS）期

Morgentaler等[19]随访了13例选择AS的前列腺癌患者，因确诊性腺功能减退症而行TRT。患者中位年龄58.8岁，前列腺穿刺活检提示12例Gleason评分6分，1例Gleason评分7分。TRT后患者的PSA、前列腺体积未见显著改变，且未发现肿瘤复发。Kacker等[20]回顾分析了126例在前列腺癌AS期间出现性腺功能减退症的患者，其中28例接受TRT，98例未接受TRT，同时根据穿刺活检的Gleason评分，将28例治疗组的患者分为3+3组与3+4组。在为期半年以上的TRT后，3+3组的22例患者中3例患者进展至Gleason评分3+4，3+4组的6例患者中2例出现前列腺肿瘤体积增大（3针以上阳性或单针50%以上为肿瘤组织），但Gleason评分无变化;对照组98例Gleason评分3+3的患者中9例出现Gleason评分增加，34例出现前列腺肿瘤体积增大。治疗组与对照组的PSA增长值、Gleason评分的变化及活检组织学进展（包括Gleason评分增加及肿瘤体积增大）比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。

2.5进展期

Fowler等[21]报道了晚期前列腺癌患者的睾酮治疗，其回顾分析了52例骨转移的前列腺癌患者，在给予外源性雄激素后，45例患者出现客观或主观上的不适反应，主要为新发的骨痛或原症状的加重，而停止睾酮治疗后，其中33例患者的不适感得到迅速缓解。Ferreira等[22]随访5例局部进展期的前列腺癌患者，在睾丸切除术后给予间歇TRT，中位随访24个月，5例患者PSA均升高，其中1例在治疗14个月时PSA升至12 ng/ml。Leibowitz等[23]随访了96例前列腺癌患者，其中61%的患者因肿瘤局部晚期或淋巴结阳性等原因接受ADT治疗，47%的患者Gleason评分高于4+3;TRT后41例出现PSA进展，7例出现影像学进展，58%的患者因PSA升高而中断TRT。

3小结

Morgentaler等[24]在2009年提出前列腺饱和度模型，该研究发现，在低雄激素水平下，前列腺癌的发展对雄激素敏感，而当雄激素浓度高于某一水平后，前列腺癌的发展不再随雄激素的变化而变化。因此，他们认为雄激素促进前列腺癌进展的能力有限，即雄激素受体饱和后，雄激素的升高不再影响PSA及前列腺大小。Traish等[25]已测出雄激素受体的饱和点约在240 ng/dl，低于正常生理水平。结合上述研究，一些学者研究认为TRT在早期的、非高危的前列腺癌患者中使用安全有效[26-27]。然而，部分学者认为目前仍没有充足的证据证实TRT应用于前列腺癌患者的安全性[28]。鉴于上述研究均为回顾性病例分析，大部分研究的样本量较少、早期前列腺癌的比例较高，缺乏更为全面的大样本量的前瞻性随机对照试验。从Fowler等[21]及Leibowitz等[23]的研究中可以发现，对于转移或局部进展期的前列腺癌，尤其是去势治疗后的前列腺癌，TRT后多数患者出现疾病进展，较多人因临床症状加重或PSA进展而停止TRT。这可能由于内分泌治疗后前列腺癌细胞的雄激素受体数量增高及雄激素受体突变等，导致癌细胞对雄激素的敏感性增加。可见，对于进展期前列腺癌患者，TRT仍需慎重。本文认为，不能因为存在前列腺癌进展的风险而忽略TRT带来的生活质量改善。就已有研究来看，经过严格的筛选，TRT可以应用于AS或经根治性治疗后低危前列腺癌患者的性腺功能减退症，但仍需在严密的监测下进行。目前仍需更多的研究去探索TRT在前列腺癌患者中的安全性。

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（收稿日期：2019-08-29  本文編辑：任秀兰）