T1期乳腺癌前哨淋巴结转移的影响因素

傅成斌　林舜国　许春森　韩晖

[摘要]目的 探讨T1期乳腺癌前哨淋巴结转移的影响因素。方法 回顾性分析2018年1～12月福建医科大学附属协和医院乳腺外科收治的58例T1期乳腺癌患者的病史资料，所有患者均接受前哨淋巴结活检，针对可能的影响因素包括：年龄、肿瘤大小、肿瘤位置、术前影像学评估、分子分型、组织学分级、Ki67和脉管瘤栓八个因素进行单因素及多因素分析。结果 58例患者中，前哨淋巴结转移者11例，阳性率为18.97%。单因素分析显示，不同组织学分级、Ki67和脉管瘤栓情况下的前哨淋巴结阳性率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。多因素分析显示，脉管瘤栓是T1期乳腺癌前哨淋巴结转移的独立危险因素（β=1.792，OR=5.999，95%CI：1.151～31.269，P=0.033）。结论 脉管瘤栓可以预测T1期乳腺癌前哨淋巴结转移。

[关键词]T1期乳腺癌;前哨淋巴结活检;多因素分析;脉管瘤栓

[中图分类号] R737.9     [文献标识码] A     [文章编号] 1674-4721（2020）3（b）-0012-04

Influencing factors of sentinel lymph node metastasis in stage T1 breast cancer

FU Cheng-bin   LIN Shun-guo   XU Chun-sen   HAN Hui

Department of Breast Surgery， Fujian Medical University Union Hospital， Fuzhou   350001， China

[Abstract] Objective To explore the influencing factors of sentinel lymph node metastasis in stage T1 breast cancer. Methods The clinical data of 58 patients with stage T1 breast cancer treated in our hospital from January to December 2018 were retrospectively analyzed. All patients underwent sentinel lymph node biopsy. Univariate and multivariate analysis was made on the possible influencing factors including age， tumor size， tumor location， preoperative imaging evaluation， molecular typing， histological grade， Ki67 and lymphovascular invasion. Results Among 58 patients， 11 cases had sentinel lymph node metastasis， the positive rate was 18.97%. Univariate analysis showed that there were statistically significant differences in the positive rates of sentinel lymph nodes under different histological grades， Ki67， and lymphovascular invasion （P<0.05）. Multivariate analysis showed that lymphovascular invasion was an independent risk factor for sentinel lymph node metastasis in T1 stage breast cancer （β=1.792， OR=5.999， 95% CI：1.151-31.269， P=0.033）. Conclusion Lymphovascular invasion can predict sentinel lymph node metastasis in stage T1 breast cancer.

[Key words] Stage T1 breast cancer; Sentinel lymph node biopsy; Multivariate analysis; Lymphovascular invasion

腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）是评估乳腺癌腋窝淋巴结是否转移的常用方法，有文献报道[1]，<2 cm的早期乳腺癌腋窝淋巴结转移率为36.3%，其他63.7%的患者无需进行腋窝清扫。随着ACOSOG Z0011、IBCSG 23-01、AMAROS等一系列临床试验公布结果，前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）逐渐取代ALND术，成为早期乳腺癌的标准手术方式。SLNB可以有效评估腋窝淋巴结状态，从而更好地指导术后治疗[2]。对于腋窝淋巴结没有转移的患者，SLNB可以避免盲目进行ALND所带来的副作用，如上肢淋巴水肿、功能障礙等[3]。对于T1期乳腺癌前哨淋巴结转移的影响因素目前尚无定论，本研究选取就诊于我院的58例患者的病史资料进行分析，寻找影响T1期乳腺癌前哨淋巴结转移的影响因素，从而更好地指导临床诊治，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2018年1～12月福建医科大学附属协和医院乳腺外科收治的58例早期乳腺癌患者的病史资料。纳入标准：①所有患者均属于T1期（肿瘤直径≤2 cm）;②术前均经过空心针穿刺或者门诊肿块切除确诊为浸润性乳腺癌;③术前检查无远处转移;④所有患者均知情同意。排除标准：①术前腋窝淋巴结经过穿刺确诊转移者;②炎性乳腺癌;③双侧乳腺癌;④既往有腋窝手术及放疗者。入组的58例患者均为女性，年龄28～70岁，中位年龄48岁。本研究经过我院医学伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1免疫组化检测方法  术前空心针穿刺及切除活检术后病理标本均采用10%中性缓冲福尔马林固定液（1份甲醛溶液加9份水，由我院病理科自行配置）固定后进行包埋切片，切片厚度约3 mm，免疫组化采用SP染色法，染色步骤严格按照试剂说明书进行。

1.2.2 SLNB方法  取亚甲蓝注射液（江苏济川制药有限公司，产品批号：201712145，国药准字H32024827，规格：2 ml∶20 mg）2 ml在乳头、乳晕区、肿瘤周围多点皮下注射，局部按摩促进亚甲蓝扩散，10 min后取腋皱襞下切口长约3 cm，切开皮肤、皮下组织，寻找到蓝染的淋巴管，循此淋巴管找到蓝染的前哨淋巴结，送术中快速冰冻病理检查。术中若发现周围有可疑肿大淋巴结也一并送检。术中冰冻如发现前哨淋巴结转移则进行ALND;如术中冰冻阴性，术后常规病理发现宏转移，则二次手术补充进行ALND。

1.3观察指标及评价标准

采集患者年龄、肿瘤大小、肿瘤位置、术前影像学评估（彩超、钼靶、磁共振）、组织学分级、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）、Ki67以及脉管瘤栓等指标。各项指标判断标准：ER、PR表达≥1%为阳性。Ki-67判断标准：阳性细胞数≥14%视为高表达，阳性细胞数<14%视为低表达。依据2017年St. Gallen共识[4]将乳腺癌分子分型分为Luminal A型、Luminal B型、HER2阳性型和三阴性型。组织学分级参照WHO乳腺肿瘤分类标准[5]：依据腺管形成、核的多形性、核分裂数评分，3项指标评分相加，3～5分为Ⅰ级;6～7分为Ⅱ级;8～9分为Ⅲ级。脉管瘤栓阳性定义为在高倍镜下癌灶或癌旁组织的血管或淋巴管中可见成团的癌细胞。

记录术中、术后前哨淋巴结转移的数目，计算前哨淋巴结检出率（前哨淋巴结检出例数与总例数的比值）、前哨淋巴结阳性率（前哨淋巴结阳性例数与前哨淋巴结总例数的比值），假阴性率计算方法：前哨淋巴结术中冰冻阴性而术后发现宏转移例数和前哨淋巴转移例数的比值。

1.4统计学方法

采用SPSS 24.0统计学软件对所有数据进行统计分析，计数资料用率表示，单因素样本率的比较采用χ2检验，对于单因素分析筛选出来的指标通过二分类非条件Logistic回归分析进行检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 SLNB结果

58例T1期乳腺癌患者均顺利实施了前哨淋巴结探查活检术，11例患者确诊前哨淋巴结转移，平均每例患者活检的前哨淋巴结数目为2.3枚，前哨淋巴结术中冰冻10例阳性，其中1例术中冰冻阴性，术后常规病理发现宏转移，术后二次手术补充腋窝清扫。SLNB的假阴性率为9.1%（1/11）。

2.2前哨淋巴结转移的单因素分析

单因素分析结果显示，不同年龄、肿瘤大小、肿瘤位置、术前影像学评估、分子分型情况下的前哨淋巴结阳性率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;不同组织学分级、Ki67和脉管瘤栓情况下的前哨淋巴结阳性率比较，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.3前哨淋巴结转移的多因素分析

将以上单因素分析筛选出来的3个因素：组织学分级、Ki67和脉管瘤栓作为自变量，以前哨淋巴结转移作为因变量，进行Logistic多因素回归分析，结果显示，脉管瘤栓是影响T1期乳腺癌前哨淋巴结转移的独立危险因素（β=1.792，OR=5.999，95%CI：1.151～31.269，P=0.033），且OR值为5.999，提示脉管瘤栓阳性患者前哨淋巴结转移风险是脉管瘤栓阴性患者的5.999倍（表2）。

3讨论

腋窝淋巴结状态是乳腺癌病理分期和预后判断的重要指标[6]，关系到术后治疗方案的制订。前哨淋巴结是乳腺癌腋窝转移的第一站，可以准确评估腋窝淋巴结的状态，避免过度腋窝清扫所带来的伤害，改善患者的生存质量，SLNB是早期乳腺癌的标准手术方式[7]。有文献报道，肿瘤直径<2 cm的乳腺癌腋窝淋巴结转移率为24.4%[8]。本研究入组的58例T1期早期乳腺癌患者，所有患者均找到前哨淋巴结，前哨淋巴结检出率为100%，其中有11例发现前哨淋巴结阳性，前哨淋巴结阳性率为18.97%，与文献报道相当。国外大型临床试验NSABP B-32[9]报道SLNB的成功率为97.2%，假阴性率为9.8%，与本研究结果相当。因此对于小肿瘤乳腺癌（T1期）也存在很高的腋窝淋巴结转移风险，SLNB可以很好地反映腋窝淋巴结状态，如果能够在术前预测前哨淋巴结转移，则可以更好地指导临床诊治。

本研究针对可能影响前哨淋巴结转移的常见因素，包括年龄、肿瘤大小、肿瘤位置、术前影像学评估、组织学分级、分子分型、Ki67和脉管瘤栓八个因素进行单因素分析，结果得出组织学分级、Ki67和脉管瘤栓三个因素与前哨淋巴结转移相关。组织学分级越高的肿瘤细胞分化越差，恶性程度高，容易发生转移[10]。有研究认为组织学高分级与较大的肿瘤直径相关，从而间接影响腋窝淋巴结转移[11]。Ki67是一种肿瘤核蛋白，表達于除G0期以外的所有细胞周期，是肿瘤细胞增殖的指标，Ki67高表达者肿瘤细胞增殖活跃，与组织学分级和腋窝淋巴结状态密切相关，是预后不良的指标[12]。Ki67高表达也是腋窝淋巴结转移的影响因素之一[13]。

将单因素分析得出的三个影响因素：组织学分级、Ki67和脉管瘤栓作为自变量，前哨淋巴结阳性为因变量，进行多因素分析，结果显示，脉管瘤栓是T1期乳腺癌前哨淋巴结转移的独立危险因素（β=1.792，OR=5.999，95%CI：1.151～31.269，P=0.033），这与相关研究结果一致[13-14]。早期乳腺癌如伴有脉管浸润，预示肿瘤已经进入血管及淋巴管道，肿瘤细胞通过血液循环扩散形成远处转移，通过淋巴管回流至前哨淋巴结形成腋窝淋巴结转移。Fujii等[15]研究发现，脉管侵犯是淋巴结阳性乳腺癌的独立预后因素，伴有淋巴结转移和脉管瘤栓的浸润性乳腺癌更容易出现复发和远处转移，预后更差。

综上所述，脈管瘤栓是T1期乳腺癌前哨淋巴结转移的独立危险因素，脉管瘤栓阳性的患者前哨淋巴结转移风险是脉管瘤栓阴性患者的5.999倍，对于术前穿刺或者活检有脉管瘤栓的患者，应该谨慎行SLNB术，可以采用双示踪剂[16]，尽量提高前哨淋巴结的检出率，降低假阴性率，避免遗漏阳性淋巴结。随着ACOSOG Z0011试验及10年的随访结果公布[17-18]，SLND组与ALND组相比，局部复发率并没有显著差异，国内外指南针对早期乳腺癌（T1～T2期）前哨淋巴结转移数目为1～2枚的保乳患者，有条件的可以免除ALND，但是对于伴有高危因素的患者，如脉管瘤栓阳性者，免除ALND仍需谨慎，临床工作应该根据患者情况具体制订个体化治疗方案。

[参考文献]

[1]顾晓东，苏江，邵正才，等.影响乳腺癌腋窝淋巴结转移的术前因素[J].重庆理工大学学报（自然科学），2017，31（12）：136-139.

[2]Zahoor S，Haji A，Battoo A，et al.Sentinel lymph node biopsy in breast cancer：a clinical review and update[J].J Breast Cancer，2017，20（3）：217-227.

[3]Qiu SQ，Zhang GJ，Jansen L，et al.Evolution in sentinel lymph node biopsy in breast cancer[J].Crit Rev Oncol Hematol，2018，123：83-94.

[4]Curigliano G，Burstein HJ，Winer EP，et al.De-escalating and escalating treatments for early-stage breast cancer：the St. Gallen International Expert Consensus Conference on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2017[J].Ann Oncol，2017，28（8）：1700-1712.

[5]Yang F，Li J.WHO classification of tumors of the breast[J].Zhonghua Wai Ke Za Zhi，2014，52（1）：1-3.

[6]Yang ZJ，Yu Y，Hou XW，et al.The prognostic value of node status in different breast cancer subtypes[J].Oncotarget，2017，8（3）：4563-4571.

[7]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017年版）[J].中国癌症杂志，2017，27（9）：695-759.

[8]Majid S，Rydén L，Manjer J.Predictive factors for sentinel node metastases in primary invasive breast cancer：a population-based cohort study of 2552 consecutive patients[J].World J Surg Oncol，2018，16（1）：54.

[9]Krag DN，Anderson SJ，Julian TB，et al.Technical outcomes of sentinel-lymph-node resection and conventional axillary-lymph-node dissection in patients with clinically node-negative breast cancer：results from the NSABP B-32 randomised phase Ⅲ trial[J].Lancet Oncol，2007，8（10）：881-888.

[10]Almagro E，González CS，Espinosa E.Prognostic factors of early breast cancer[J].Med Clin（Barc），2016，146（4）：167-171.

[11]Tseng HS，Chen LS，Kuo SJ，et al.Tumor characteristics of breast cancer in predicting axillary lymph node metastasis[J].Med Sci Monit，2014，20：1155-1161.

[12]Wang B，Wang X，Wang J，et al.Expression of Ki67 and clinicopathological features in breast cancer[J].Zhonghua Zhong Liu Za Zhi，2014，36（4）：273-275.

[13]Kondov B，Kondov G，Spirovski Z，et al.Prognostic factors on the positivity for metastases of the axillary lymph nodes from primary breast cancer[J].Pril（Makedon Akad Nauk Umet Odd Med Nauki），2017，38（1）：81-90.

[14]Yoshihara E，Smeets A，Laenen A，et al.Predictors of axillary lymph node metastases in early breast cancer and their applicability in clinical practice[J].Breast，2013，22（3）：357-361.

[15]Fujii T，Yajima R，Morita H，et al.Impact of vascular invasion of a primary tumor as a strong risk factor for disease recurrence in patients with node-positive breast cancer[J].Am Surg，2015，81（5）：523-526.

[16]吳爽，孙晓，丛斌斌，等.乳腺癌前哨淋巴结活检示踪剂研究进展[J].中国癌症杂志，2019，29（7）：540-544.

[17]Giuliano AE，Hunt KK，Ballman KV，et al.Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis： a randomized clinical trial[J].JAMA，2011，305（6）：569-575.

[18]Giuliano AE，Ballman K，McCall L，et al.Locoregional recurrence after sentinel lymph node dissection with or without axillary dissection in patients with sentinel lymph node metastases：long-term follow-up from the American College of Surgeons Oncology Group（Alliance）ACOSOG Z0011 randomized trial[J].Ann Surg，2016，264（3）：413-420.

（收稿日期：2019-09-23  本文编辑：任秀兰）