前列地尔联合马来酸桂哌齐特对2型糖尿病并发周围神经病变患者的临床疗效及对神经传导速度、氧化应激指标、胱抑素C水平的影响

山永仪 李舜君 李冬萍 邹冬梅 田立 曹宏 杨叔禹

(1西宁市第一人民医院内分泌科，青海 西宁 810000；2南通大学第三附属医院内分泌科；3厦门大学附属第一医院内分泌科)

糖尿病周围神经病变(DPN)是2型糖尿病患者常见慢性并发症之一，主要以肢体麻木、疼痛等感觉和运动障碍为主要症状，常引起患者焦虑、抑郁、失眠等；当病情持续进展时，可引起下肢坏疽，严重者可能截肢，严重影响患者的身心健康〔1〕。目前临床对于DPN的发病机制尚不十分明确，主要考虑与局部血流微循环障碍、氧自由基损伤、血脂代谢异常等因素有关〔2〕。临床治疗DPN较棘手，主要以控制血糖，营养神经等对症支持治疗。马来酸桂哌齐特是治疗DPN的常用药物，有效改善神经功能。前列地尔是一种血管活性药物，具有改善微循环，营养神经等〔3，4〕。目前临床较少对糖尿病患者神经传导速度、血流动力学指标、视觉模拟评分(VAS)等相关评分、氧化应激指标、胱抑素(Cys)C水平影响进行研究。本研究对DPN患者采用前列地尔联合马来酸桂哌齐特治疗，对其临床疗效、传导速度、血流动力学指标、VAS等相关评分、氧化应激指标、CysC水平进行全面研究，取得较好疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 2016年4月至2019年4月于西宁市第一人民医院内分泌科住院的2型糖尿病并发周围神经病变患者130例。纳入标准：①符合2017年版中国2型糖尿病防治指南〔5〕；②符合《实用糖尿病学》中关于DPN的诊断依据〔6〕。排除标准：①排除其他神经病变及其他对神经传导产生影响的疾病；②严重的心脑血管和肝肾等疾病；③对所用药物或其成分过敏者；④拒绝参与本研究的患者。随机分为对照组和病例组各65例；对照组男39例，女26例；年龄(66.28±12.34)岁；糖尿病病程(11.73±3.67)年；DPN病程(1.46±0.42)年。病例组男34例，女31例；年龄(68.51±13.72)岁；糖尿病病程(12.35±3.84)年；DPN病程(1.58±0.47)年。两组基数资料差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经过医院伦理委员会批准，患者均签订知情同意书。

1.2治疗方法 患者均给予控制饮食、运动、控制血糖等对症支持治疗；对照组给予马来酸桂哌齐特(北京四环制药有限公司，国药准字号：H20020125，2 ml/支)8 ml+0.9%NaCl 500 ml，静脉滴注，1次/d。病例组在对照组基础上给予注射用前列地尔干乳剂(优帝尔，重庆药友制药有限责任公司生产，国药准字号：H20100047，5 μg)10 μg+0.9%NaCl 100 ml，静脉滴注，1次/d。治疗时间为2 w。

1.3观察指标

1.3.1运动和感觉神经传导速度 测定运动和感觉神经(腓总神经、尺神经、胫神经、正中神经)传导速度。

1.3.2血流动力学指标 全血黏度、血浆黏度、血细胞比容、血流流速。

1.3.3氧化应激和胱抑素C水平 检测超氧化物歧化酶(SOD)水平、丙二醛(MDA)水平、总抗氧化能力(TAOC)和CysC水平。

1.3.4视觉模拟法评分(VAS)、多伦多临床评分系统(TCSS)评分、匹茨堡睡眠质量指数量表(PSQI)评分 1)VAS评分：疼痛强度的变化采用VAS。0分表示没有痛，10分表示剧烈疼痛。2)TCSS评分：临床神经病变评分表采用TCSS进行评分，分数越高，神经病变越严重。3)PSQI评分：睡眠质量的变化采用PSQI评分。0分表示睡眠良好，21分表示存在严重睡眠障碍。

1.4临床疗效〔7〕依据临床症状和神经传导速度等进行评判；(1)显效：症状消失，神经传导速度增加>5 m/s；(2)有效：症状明显改善，神经传导速度增加2～5 m/s；(3)无效：症状无改善，神经传导速度无明显变化。总有效率=(显效+有效)/总数×100%。

1.5统计学方法 采用SPSS19.0软件进行t、χ2检验。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 病例组总有效率显著高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组临床疗效比较〔n(%)，n=65〕

2.2两组运动和感觉神经传导速度比较 治疗前，两组运动、感觉神经(腓总神经、尺神经、胫神经、正中神经)传导速度比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组运动、感觉神经(腓总神经、尺神经、胫神经、正中神经)传导速度显著高于治疗前，且病例组运动和感觉神经传导速度显著高于对照组(P<0.05)，见表2。

2.3两组血流动力学指标比较 治疗前，两组全血黏度、血浆黏度、血细胞比容、血流流速比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组全血黏度、血浆黏度、血细胞比容显著低于治疗前，血流流速显著高于治疗前，且病例组血流动力学指标改善情况显著优于对照组(P<0.05)，见表3。

表2 两组运动、感觉神经传导速度比较

与治疗前比较:1)P<0.05;与对照组比较:2)P<0.05，下表同

表3 两组动脉血流动力学指标比较

2.4两组氧化应激和CysC水平比较 治疗前，两组SOD、MDA、TAOC、CysC水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组SOD、TAOC水平明显高于治疗前，MDA、CysC水平明显低于治疗前；且病例组氧化应激和CysC水平改善情况显著优于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组氧化应激和CysC水平比较

2.5两组VAS、TCSS评分、PSQI评分比较 治疗前，两组VAS、TCSS评分、PSQI评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组VAS、TCSS评分、PSQI评分明显低于治疗前；且病例组VAS、TCSS评分、PSQI评分显著低于对照组(P<0.05)，见表5。

2.6两组不良反应比较 病例组不良反应发生率低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表6。不良反应在停药后均自行缓解，未出现肝肾功能异常等其他严重不良反应。

表5 两组VAS、TCSS评分、PSQI评分比较分)

表6 两组不良反应比较〔n(%)，n=65〕

3 讨 论

DPN的发生率占糖尿病患者的60%～90%，依据国际糖尿病联盟统计分析，在未来的20年内，全世界糖尿病患者人数将达到5.92亿，故DPN发生情况不容乐观〔8〕。在DPN病情进展中，高血糖诱发的微血管病变、神经营养因子合成分泌下降、神经营养代谢障碍具有重要作用〔9〕。

马来酸桂哌齐特是临床治疗DPN最常用的药物，是一种钙离子通道拮抗剂，通过离子交换阻止钙离子进入血管平滑肌，从而扩张血管，降低血管阻力，有效缓解血管痉挛〔10〕。此外，马来酸桂哌齐特还可以通过提高腺苷浓度，促进腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)结合，阻碍多元醇通路的形成，使得山梨醇和果糖的堆积减少，提高细胞内Na+-K+-ATP酶的活性，降低氧耗〔11〕。再者，马来酸桂哌齐特可以提高红细胞的可塑性，增加细胞内一氧化氮(NO)含量，提高血管内血液流速，降低阻力，进而改善神经变性、水肿，提高神经传导速度来达到治疗DPN的功效〔12〕。研究显示，马来酸桂哌齐特可以改善DNP患者的临床症状〔13〕。

前列地尔可以抑制血小板凝集及免疫复合物合成，降低血栓素A2和血液黏稠，抑制氧自由基，可以明显改善血液的高凝状态和微循环〔14〕。一方面，前列地尔能够促纤溶和溶栓，活化脂蛋白酶，促进三酰甘油的分解，降低血液黏稠度，减少并阻止动脉粥样硬化斑块形成〔15〕。另一方面，前列地尔与血小板抗体结合后，可以激活腺苷酸环化酶，增加红细胞CAMP和神经细胞肌醇含量，改善肌醇代谢，增加血管内膜的血流，提高运动神经传导速度〔16〕。再者，可以分布于损伤的血管部位，靶向定位受损血管，扩张血管；能够抑制去甲肾上腺素的释放，促进血管平滑肌舒张，改善微循环，增加神经营养〔17〕。研究表明，前列地尔联合马来酸桂哌齐特可以显著提高周围神经传导速度，改善患者预后〔18〕。

研究表明，糖尿病患者在高血糖或者血糖波动较大状态下，容易发生氧化应激，导致细胞内线粒体脱氧核糖核酸(DNA)损伤，引起周围神经和血管内皮细胞功能下降〔19〕。TAOC、SOD和MDA是临床反映抗氧化应激能力常用的指标，与DPN患者病变严重程度呈正相关〔20〕。CysC是通过损伤神经组织、微血管来加快DPN病情进展，其水平升高是反映患者预后不良的独立危险因素〔21〕。

综上，前列地尔联合马来酸桂哌齐特对2型糖尿病并发周围神经病变患者临床疗效显著，可明显改善患者神经传导速度和血流动力学指标，调节氧化应激水平，安全性好。