全脊柱加骶髂关节SPARCC评分对益赛普治疗强直性脊柱炎疗效的评估与预测价值

杨 阳 沈 逸 程 鹏 何东仪 姜 婷丁泓百 孙红梅 朱 琦

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis， AS）是一种慢性炎症性疾病，多侵犯脊柱及骶髂关节，主要特点为肌腱附着点炎症及病理性新骨的形成。研究显示对AS患者炎症的早期且长期干预有利于缓解患者的临床症状及影像学进展[1]，因此对患者炎症状态及疾病活动的监测极为重要。MRI由于其可以较好地反映关节及周围组织的炎症，对AS疾病活动的评估有重要价值，本研究通过对AS患者的随访，探究脊柱加骶髂关节的MRI评分在评估及预测肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）抑制剂——益赛普对AS患者疗效的意义。

方 法

1. 研究对象

收集2016年3月至9月来自上海中医药大学附属光华医院的活动期AS患者共54名，纳入标准包括：符合1984年AS纽约诊断标准；BASDAI≥4；夜间背痛≥4；既往未有过TNF抑制剂治疗，或停止TNF抑制剂治疗超过3个月；愿意纳入本研究并签署知情同意的患者。本研究得到光华医院伦理委员会的批准（伦理批件号：光华2016-K-37）。54例患者中，男性48例，女性6例；年龄36.3±13.6岁；病程 91.3±71.4 个月；HLA-B27 阳性率为 96.3%；ESR，CRP有不同程度的升高。

2.治疗方法及临床疗效评价

所有的受试者予以皮下注射益赛普治疗，每次25mg，每周两次，合并非甾体消炎止痛药治疗。于基线期（治疗前）、治疗12周后收集患者的临床评估指标包括 Bath AS疾病活动指数（BASDAI）；Bath AS功能指数（BASFI）；受试者对自我疾病总体状况的评估(PGA) ；医生对受试者疾病总体状况的评估(PhGA)；强直性脊柱炎疾病活动度评分（ASDAS）；Bath AS测量指数（BASMI）及实验室检查超敏C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）。并进行全脊柱及骶髂关节的MRI扫描。疗效评价标准参照国际脊柱关节炎评价协会（ASAS）工作组定义的AS病情改善标准，ASAS40定义为与基线期相比下面4项指标中至少3项指标的改善程度≥40%，且改善程度至少≥2分（VAS评分），没能达到的一项与基线相比没有恶化，评价指标包括：①患者总体评估（VAS评分）；②夜间背痛和总体背痛（VAS评分）；③BASFI（VAS评分）；④炎症评分（VAS评分）。

3.影像学检查

MRI检查采用SIEMENS 1.5TMR扫描仪，体部线圈，选取横轴位、斜冠状位两种体位。扫描序 列 包 括： 常 规 T1WI（TR411ms、TE16ms）、T2WI（TR1800ms、TE90ms）扫描；快速反转恢复T2WI（TR6470ms、TE126ms）脂肪抑制序列。矩阵256×256，层厚4mm。

4. MRI评分

在脊柱及骶髂关节的MRI评分系统中，来自加拿大脊柱关节炎研究协会（spondyloarthritis research consortium Canada，SPARCC）的评分系统得到多数学者的认同，本研究由两位有丰富经验的影像学医师共同对脊柱及骶髂关节的MRI进行评分，评分存在异议由两位医师讨论后确认。SPARCC脊柱评分系统：将颈2椎体的下半部至骶1椎体的上半部分纳入评分范围，上一椎体的下半部分与下一椎体的上半部分构成一个椎单位，共23个椎单位，选取炎症病变最严重的6个椎单位，将每个椎体单位分为4个象限：上前、上后、下前、下后角终板区。按照有无骨髓水肿、骨髓水肿的信号强度及深度进行记分：评估3个连续矢状层面，同一层面任意象限STIR序列（或T2WI-FS序列）存在高信号骨髓水肿灶记1分，不存在记0分，每一层面中若发现存在明显高亮信号（达到或超过脑脊液信号）加1分，水肿深度（椎体终板缘延伸深度）≥1cm同样加1分，每个椎体单位最高18分，6个椎单位总分最高108分。SPARCC骶髂关节评分系统：骶髂关节斜冠状位扫描（扫描线与骶2椎体长轴平行），共12个层面（层厚5mm，层间距1mm），取第4～9层共6个连续层面进行评分，按照有无骨髓水肿、骨髓水肿信号的强度及深度进行记分：每个层面的每一侧骶髂关节划分为4个象限。①累及范围记分：每一象限内STIR序列出现高信号骨髓水肿灶记1分，无记0分，6个层面双侧骶髂关节总分48分；②水肿信号强度计分：每一层面每一侧骶髂关节存在高亮信号（达到或超过骶前静脉丛的亮度）则记1分，6个层面双侧骶髂关节总分12分；③水肿深度记分：每一层面每一侧骶髂关节骨髓水肿病灶深度（从软骨面延伸深度）≥1cm则记1分，6个层面双侧骶髂关节总分12分。总分最高72分。

5.统计学分析

使用SPSS21.0对数据进行分析，相关性检验中满足正态分布的数据使用pearson相关性检验，不满足正态分布的数据使用Spearman相关性检验。检验评估方法的一致性使用ROC曲线及Kappa检验。疗效相关因素的预测采用logistic回归分析及ROC曲线。符合正态分布的数据使用均值±标准差表示，不符合正态分布的数据使用中位数＋四分位数表示。

结 果

1.治疗前后疾病活动度及骨髓水肿的改善

受试者在经过12周益赛普治疗后，ASAS40达标率为85.2%，临床疾病活动度指标ASDAS评分、BASDASI评分、ESR、CRP得到显著改善（P＜0.001），同时脊柱及骶髂关节的骨髓水肿也得到改善（P＜0.001），见表1、图1。

表1 益赛普治疗后临床疾病活动度及SPARCC评分的改善

表2 SPARCC评分的改善与疾病活动度改善的相关性

2. SPARCC评分的改善与疾病活动度改善的相关性

临床工作中CRP、ESR、ASDAS及BASDAI是评估疾病活动的常用指标，相关性分析显示，益赛普治疗后脊柱加骶髂关节的SPARCC评分的改善与这些指标的改善呈正相关，见表2。

3. SPARCC评分方法与临床疗效评估的一致性

以临床疗效评估指标ASAS40为金标准，ROC曲线显示脊柱加骶髂SPARCC评分的改善程度可以用于评估药物疗效（AUC=0.784；P=0.011；截断值=5），见表3。同时根据截断值，以治疗后SPARCC评分改善是否达到5分，将益赛普治疗结果分为无效和显效。Kappa检验显示SPARCC评分方法与ASAS40具有一致性（Kappa值=0.514，P＜0.001），见表4。

4.SPARCC评分在预测益赛普疗效中的应用

将基线期的临床数据包括病程、性别、年龄、BASDAI、BASFI、ASDAS等；影像学数据包括脊柱、骶髂关节、脊柱加骶髂关节的SPARCC评分，纳入到单因素logistic回归分析。显示基线的病程、PhGA、BASFI、脊柱加骶髂关节SPARCC评分是益赛普疗效的预测因素，见表5。将上述数据纳入到多因素logistic回归分析，显示只有基线脊柱加骶髂SPARCC评分是益赛普疗效的预测因素（OR=1.086，P=0.045）。另外，分别将脊柱、骶髂关节以及脊柱加骶髂的SPARCC评分纳入到ROC曲线中，显示脊柱加骶髂关节的SPARCC评分在预测益赛普疗效时优于单独脊柱或骶髂关节的评分（AUC=0.811，P=0.005），其截断值为 8.5，见表 6。

表3 SPARCC评分方法评估临床疗效的ROC曲线

表4 SPARCC评分方法与ASAS40的一致性检验

表5 益赛普药物疗效预测因素分析（单因素logistic回归分析）

表6 不同部位SPARCC评分预测益赛普疗效的ROC曲线

图1 治疗前后脊柱及骶髂骨髓水肿的改善。

讨 论

强直性脊柱炎是一种以中轴关节和肌腱韧带骨附着点的慢性炎症为主的系统性疾病，以炎性腰痛、肌腱端炎、外周关节和关节外表现为特点，疾病晚期可发生脊柱的畸形和关节强直。研究显示TNF-ɑ抑制剂由于其可以明显改善AS的临床表现及MRI下的炎症[2]，且早期及长期使用TNF-ɑ抑制剂可以缓解AS的进展[1]，使得TNF-ɑ抑制剂成为治疗AS的重要药物，但临床仍有20%～40%的患者对药物的疗效反应不如预期[3]，同时由于药物的不良反应及价格昂贵，因此应用TNF抑制剂前对药物疗效进行评估和预测至关重要。对疗效的评估有利于临床用药的调整，而药物疗效预测因素可以用于药物使用前的筛选，避免风险及社会资源的浪费，同时有助于患者的个体化治疗。

MRI由于其对炎症的敏感、对软组织的良好反应且无电离辐射，被广泛地应用于临床评估，既往的研究多集中于骶髂关节炎症的研究，显示骶髂关节的MRI评分可以评估AS患者的疾病活动[4]。李君等发现骶髂关节的SPARCC评分与晨僵时间、BASDAI评分相关[5]。高举梅等[6]的研究显示骶髂关节的SPARCC评分系统与临床疗效评估具有一致性，可以作为益赛普疗效评估的客观指标。我们的研究重点关注全脊柱加骶髂骨的骨髓水肿，利用ROC曲线及一致性检验对比SPARCC评分和临床疗效指标ASAS40，发现脊柱加骶髂关节的SPARCC评分可以较好地评估益赛普的临床疗效。

对药物疗效预测因素的筛选一直是研究的热点，特别是像益赛普这类价格较贵且存在一定不良反应的药物。Rudwaleit等[7]很早就发现病程、年龄、BASFI是TNF抑制剂疗效的预测因素。而最近的研究显示病程短、CRP高、MRI下脊柱炎症更严重的患者使用TNF抑制剂后BASDAI50达标率更高[8]。我们的研究显示脊柱加骶髂关节的SPARCC评分是疗效的预测因素，当基线脊柱加骶髂关节的SPARCC评分大于8.5时，提示益赛普疗效较好。同时ROC曲线显示脊柱加骶髂关节的SPARCC评分在预测药物疗效的水平上高于全脊柱或骶髂关节。

综上所述，通过对比AS患者益赛普治疗后MRI下骨髓水肿SPARCC评分和临床疾病活动度的改善，表明脊柱加骶髂骨髓骨水肿的SPARCC评分可以评估AS患者益赛普治疗的疗效，同时回归分析及ROC曲线显示基线脊柱加骶髂骨的骨髓水肿可以用于预测益赛普的疗效。