齿状核平均峰度值在帕金森病运动障碍分型中的价值

庞坚信 张忠伟 黄沛钰 季文斌 王冬女

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种具有不同临床表现和神经病理改变的中枢神经系统退行性疾病，其临床表现包括一系列运动症状和非运动症状[1-2]。不同患者运动症状存在明显的异质性，根据主要运动症状表现可分为震颤为主型（TD）、姿势不稳步态障碍为主型（PIGD）和不确定型3种表型。不同运动障碍表型患者在疾病严重程度、进展速度、对治疗的反应性及伴随的非运动症状等方面存在差异[3-5]，因此，对PD患者准确分型有助于实现个体化治疗。近来研究表明TD型患者小脑-丘脑-大脑皮层（CTC）环路上的齿状核、红核存在过量铁沉积及组织重构[5-9]，早期、无创地检测出这些微观结构的改变有助于实现PD运动障碍分型。磁共振扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）技术以水分子非高斯分布扩散特性为理论基础，其特异性参数平均峰度（mean kurtosis，MK）值可在分子水平上反映组织微观结构的完整性和复杂性，能敏感地发现脑内神经核团细微的病理改变[10-12]。本研究拟对不同运动障碍表型PD患者进行分组，探讨齿状核MK值在PD分型中的价值。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2017年9月至2019年6月浙江省台州医院神经内科收治的PD患者76例，男41例，女35 例；年龄 35～81（64.37±10.15）岁。纳入条件：（1）诊断符合中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组制订的《中国帕金森病的诊断标准（2016版）》[1]。（2）未进行过脑深部电刺激术。（3）排除因感染、药物、毒物、脑血管病等原因导致的继发性帕金森综合征和怀疑为帕金森叠加综合征者。（4）颅脑结构磁共振成像（MRI）检查未见颅内占位、炎症或脑血管病等病变，但未排除侧脑室周围轻度脑白质疏松者。选取同期在浙江省台州医院进行健康体检的中老年人39例作为健康对照组（HC组），按年龄、性别进行匹配，排除患有中枢神经系统疾病、精神疾病或其他系统性疾病者，且颅脑结构MRI检查未见颅内占位、炎症或脑血管病等病变。本研究经医院医学伦理委员会审批通过，所有患者均签署知情同意书。

1.2 PD患者分组方法 在患者停药12h后进行统一PD评估量表（UPDRS）评分，患者和家属共同参与评分过程。根据UPDRS评分中震颤评分和姿势不稳步态障碍评分将患者分为TD组、PIGD组和不确定型。具体如下：记录UPDRS第二部分16项、第三部分20及21项里共8条震颤评分，取平均震颤评分；记录UPDRS第二部分13、14、15项和第三部分29、30项里共5条姿势不稳步态障碍评分，取平均姿势不稳步态障碍评分。计算平均震颤评分和平均姿势不稳步态障碍评分比值，当比值≥1.5则定为TD组，比值≤1.0则定为PIGD组，介于1～1.5之间则定为不确定型。若震颤评分不为0，而姿势不稳步态障碍评分为0，则定为TD组；若震颤评分为0，而姿势不稳步态障碍评分不为0，则定为PIGD组；若两者评分均为0，则定为不确定型[13]。

1.3 MRI扫描方案 采用美国GE 3.0T磁共振成像仪（Discovery 750）进行颅脑扫描，梯度场强为50mT/m，配用8通道头颈联合相控阵线圈。检查开始前嘱受试者放松且避免任何运动，头先进，保持清醒、闭眼状态，佩戴耳塞降低噪音，并用海绵垫固定头部，下颌稍内收。先行结构MRI扫描，包括横断面T1加权成像（T1WI）、T2加权成像（T2WI）、T2液体衰减反转恢复序列及矢状面T1WI，以排除颅内占位、炎症、脑血管病等其他影响PD诊断的病变。再行DKI扫描，以前、后联合线为基线做横断面扫描，扫描范围从枕骨大孔到颅顶，扫描参数：重复时间5 000ms，回波时间minimum，视野24cm×24cm，矩阵 128×128，层数 34 层，层厚 4mm，层间距0mm，扩散梯度方向数30个，No.扩散敏感因子（b）0 images=3，平均次数 1 次，b=（0、1 000、2 000）s/mm2。

1.4 数据后处理与感兴趣区选择 所有后处理工作均由同一位放射科高年资神经影像医师采用盲法操作。将DKI原始数据导入GE自带后处理工作站AW4.6中，在Functool 9.4.05软件中对数据进行处理。在Application中选择DKI计算生成MK参数图。以b值为0的图像（等同于T2WI图）为参照，用多边形工具手工勾画两侧齿状核轮廓。在MK参数图上分别记录两侧齿状核的MK值，取其平均值。

1.5 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件。计量资料以表示，两组间比较采用两独立样本t检验；3组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验。计数资料以例数表示，组间比较采用χ2检验。PD患者齿状核MK值与震颤评分和姿势不稳步态障碍评分的相关性分析采用Pearson相关。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组受试者一般资料比较 根据UPDRS评分，76例患者中TD组29例，PIGD组37例，不确定型10例。由于不确定型运动障碍表型不明确，且样本含量较小，本研究只比较TD组、PIGD组和HC组。结果发现，3组受试者性别、年龄比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），TD组和PIGD组患者病程比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 3组受试者一般资料比较

2.2 3组齿状核MK值比较 TD组、PIGD组和HC组齿状核MK值分别为1.149±0.042、1.113±0.066和1.100±0.061，3组比较差异有统计学意义（F=6.195，P＜0.01）。组间两两比较显示，TD组齿状核MK值较PIGD组和HC组均升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05），PIGD组与HC组齿状核MK值比较差异无统计学意义（P＞0.05），见图 1。

图1 3组齿状核MK值比较

2.3 齿状核MK值与震颤评分和姿势不稳步态障碍评分的相关性分析 PD患者齿状核MK值与震颤评分呈正相关（r=0.407，P＜0.05），与姿势不稳步态障碍评分无相关性（r=-0.061，P＞0.05）。

3 讨论

PD患者运动障碍症状存在明显的异质性，但是其潜在的发病机制和病理改变仍不十分清楚[5]。近年来，影像研究者们借助多种影像技术手段对PD患者进行分组研究，逐渐认识到PD震颤症状可能涉及到CTC环路的结构和功能改变[6，8]。候亚男等[14]运用静息态功能MRI技术观察不同PD亚型患者局部脑低频振幅的变化，结果发现TD型主要脑活动改变为CTC环路和基底节-丘脑-皮层（STC）环路共同作用的结果，而PIGD型脑活动改变主要由于STC环路功能损伤。Guan等[8]运用定量磁化率图研究不同PD运动障碍亚型脑深部灰质核团的铁沉积改变并与PD运动障碍程度进行相关性分析，结果发现TD型患者齿状核和红核磁化率较运动迟缓/强直型和正常对照者升高，提示TD型PD患者齿状核和红核存在铁的过度沉积。另外，他们发现PD患者齿状核和红核磁化率与其震颤评分呈正相关，说明能够通过测量PD患者齿状核和红核磁化率值来评估PD患者震颤的严重程度。该研究揭示了震颤的发生与CTC环路上重要灰质核团过量铁沉积有关，为研究震颤发生与CTC环路功能改变的关系提供了新的思路。本研究采用UPDRS对PD患者进行评分，是目前实现PD运动障碍分型最常用的方法，然其评分过程耗时、费力，且存在一定程度的主观性，因此寻找简便、客观的影像分型标记仍是广大影像研究者们努力的方向。

DKI技术是在扩散张量成像技术上的延伸，它引入峰度概念来量化组织内水分子扩散特性偏离高斯分布的程度，能够更加真实地反映组织微观结构的细微变化，其特异性参数MK值代表感兴趣区组织内水分子在各个方向上的平均峰度值，与组织微观结构的复杂性相关，在基础和临床科研中得到广泛关注[10-12]。既往研究发现黑质MK值升高可用于PD诊断，且能评估疾病严重程度，推测可能由于黑质致密部多巴胺能神经元丢失、残存神经元胞质内异常蛋白质沉积、异常脑铁沉积以及神经胶质细胞增生修复等原因使得组织微观结构复杂性增加，从而表现为黑质MK值升高[15-17]。由此可见，MK值能够反映组织微观结构的细微变化，是一种可靠的影像学生物标志物[10，12，18]。本研究比较了TD组、PIGD组和HC组齿状核MK值之间的差异，发现TD组齿状核MK值较PIGD组和HC组均升高，差异均有统计学意义，而PIGD组与HC组齿状核MK值比较差异无统计学意义，推测TD型存在齿状核铁的过度沉积和组织重构，导致微观结构复杂性增加，使水分子扩散运动偏离高斯分布的程度增大，从而表现出MK值的增加。而PIGD型主要病理改变在STC环路上，因此PIGD组与HC组齿状核MK值比较差异无统计学意义。同时，本研究还将所有PD患者齿状核MK值与其震颤评分和姿势不稳步态障碍评分进行相关性分析，发现PD患者齿状核MK值与震颤评分呈正相关，而与姿势不稳步态障碍评分无相关性，这进一步佐证了这一推测。

本研究尚存一些不足之处：（1）本研究样本含量较小，可能存在选择偏倚，在进行组间比较时将样本含量较小的不确定型PD患者排除在外，对这部分运动障碍症状没有突出表现的患者进行分析将是未来研究的一个方向。（2）本研究图像后处理过程中采用手工勾画法确定齿状核的轮廓，可能不够准确。但本研究图像后处理均在GE自带后处理软件中进行，没有采用第三方后处理软件，可靠程度更高，且易于在多中心研究中广泛推广。（3）由于PD诊断标准之一是观察患者对多巴胺替代药物治疗的反应性，需要长期随访，但本研究没有对全部PD患者进行随访，部分诊断可能不够准确。未来我们需要作纵向性研究，一来保证PD诊断的可靠性，二来探讨PD患者齿状核MK值随病程进展的变化及对药物治疗的反应性。

综上所述，TD组、PIGD组和HC组齿状核MK值比较差异有统计学意义，测量齿状核MK值有助于实现PD运动障碍分型，并可评估震颤严重程度，有望成为PD分型的影像标志物。