中医药联合激素治疗免疫性心肌炎1 例病例分析

陈浪，张梅

（1.安徽中医药大学，安徽 合肥；2.安徽医科大学中西医结合肿瘤科，安徽 合肥）

0 引言

免疫检查点抑制剂包括细胞毒性淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及程序性细胞死亡蛋白配体-1（PD-L1）等，通过阻断肿瘤免疫逃逸机制，促进机体对肿瘤的免疫应答，改善患者生存率，但同时抑制机体免疫系统重要调节位点，从而引发多器官正常组织的一系列炎症反应，称为免疫相关的不良反应[1-2]。随着PD-1 抑制剂在临床中广泛运用，其免疫不良反应事件也随之上升，涉及呼吸、消化、循环、内分泌等系统，其中心脏毒性发生率虽不高，但严重的心肌炎处理不及时会影响患者的肿瘤治疗效果，甚至危及生命。

中医药具有扶正祛邪的作用，在治疗恶性肿瘤中，通过辨证论治，调节人体气血阴阳，使之达到平衡状态，从而提高抵御和祛除病邪的能力。中药有效成分以及中药复方都可以从免疫器官、免疫细胞、免疫分子等多途径调节免疫功能，从而发挥中药抗肿瘤作用[3]。有研究表明，中医药联合糖皮质激素治疗免疫性心肌炎，不但能提高糖皮质激素其疗效，还可降低糖皮质激素对机体不良反应，改善疾病的复发率[4]。

1 病例资料

王某，女，61 岁，2008 年于安徽医科大学第一附属医院确诊为左颈部梭形细胞肉瘤，术后予以放化疗，2013 年、2016 年患者肿瘤出现复发，遂行手术治疗，术后予以放化疗。于2018 年5 月4 日开始口服“甲磺酸阿帕替尼胶囊 0.25g qd”至2018 年7 月，因无法耐受其副反应，于2018 年7 月25 日就诊安徽医科大学第一附属医院中西医结合肿瘤科，调整为“盐酸安罗替尼 12mg qd”抗血管生成靶向治疗，后应不良反应大，调整为“盐酸安罗替尼 12mg q36h”同时联合“沙利度胺片 100mg qn”治疗至2019 年4 月。2019 年4 月15日就诊我科，结合实验室指标及影像学检查结果，评估病情进展，同时结合基因检测结果，于2019.04.26、05.17、06.17、06.28、07.21、08.20、09.10、09.29、10.23 予以“Keytrude 100mg d1*q3w”联合“盐酸安罗替尼 12mg q36h”方案治疗，未见明显不良发应。2019 年11月18 日患者因纳差乏力入院，患者既往心电图、心脏彩超均未见异常，查心肌酶谱（详见表1），予甲强龙60mg/天治疗，患者的心肌酶谱指标明显下降（详见表1），同时予以中药口服治疗，药物主要以木香、丁香、厚朴、干姜、牛膝、法半夏、细辛、炒白芍为主。2019 年12 月13 日患者乏力纳差症状明显改善，肌酸激酶恢复正常，遂停用甲强龙，继续口服中药，目前为止未见复发及激素副作用。

2 讨论

免疫性心肌炎多根据其症状归纳为中医学“胸痹”、“心悸”等范畴，病位在心，多与肝、脾、肺、肾密切相关，根据其症状辨证治疗，查阅资料，多分虚实，虚证以心血不足、脾虚、阴虚、心阳不足为主，实证以水饮、淤阻、痰火为主，分以补虚泻实为原则，虚证多以补气养血、调补阴阳，补益心脾等原则，药物以黄芪、炒白芍、地黄、茯苓、干姜、炒白术等为主；实证多以清热化痰、化气行水、活血化瘀为原则，药物以木香、丁香、厚朴、牛膝、法半夏、细辛、炒白芍等为主。

免疫相关的心脏毒性事件是众多irAEs 中罕见但致命的事件，其包括暴发性淋巴细胞性心肌炎，室上性和室性心律失常，心包疾病，甚至 Takotsubo 样心肌病[5]。任何形式的免疫相关心脏毒性患者的心血管死亡率估计高达 27%，有研究表明心肌炎患者的死亡率接近 50%[6]。乏力、胸闷、呼吸困难及心悸多为其临床表现，临床中结合心脏生物标志物和影像学检查即可诊断，表现为肌酸激酶、肌钙蛋白、脑钠肽的升高，必要时完善心肌活检，病理常提示为CD8 ＋T 细胞、淋巴细胞浸润。

当应用免疫抑制剂后，若怀疑出现心脏毒性时，应立即监测心脏生物标志物，如肌酸激酶、肌钙蛋白、脑钠肽等，同时完善心电图、心脏彩超、MRI 检查，必要时心内膜下心肌活检，有数据说明，在心脏毒性出现的早期，肌钙蛋白可能是监测心脏毒性的有效指标。心肌肌钙蛋白漏出有多种机制，包括冠状动 脉血栓闭塞、氧需求和供应之间的不平衡而导致的心肌缺血、机械压力引起的非缺血性心肌细胞损伤，炎性细胞因子的毒性、氧化应激或儿茶酚胺过量以及直接的细胞损伤[7]。如确诊为免疫相关性心肌炎后，其分级、诊断标准及治疗原则（可参照表2）。

免疫检查点抑制剂在发挥抗肿瘤治疗作用的同时，对正常心脏免疫调节过程中产生着影响，表现在细胞毒性T细胞被激活释放，导致心肌结构和血管系统炎症的产生及发展，如果控制不佳，就会导致心脏毒性的产生，如心肌细胞损伤，轻度炎症急剧恶化。根据使用ICIs 出现相关心血管并发症的发生率和严重程度，在免疫治疗期间或之后出现的所有症状都应视为潜在的药物相关症状，常表现为乏力、胸闷、纳差、呼吸困难等症状。而这种表现在抗CTLA-4 和抗PD-1 抗体联合使用时，心脏毒性较单药治疗更严重，发生时间长短、临床症状及实验室指标变化更加明显。

在本病例中患者因乏力纳差入院，无其他临床症状，实验室指标提示肌酸激酶升高，心电图、心脏彩超未见异常，考虑免疫性心肌炎，予以中药口服及大剂量甲强龙冲击治疗后，症状改善，肌酸激酶恢复正常，目前为止未见复发及激素不良反应，从侧面证明了此例患者确实为免疫性心肌炎。此例患者提示免疫性心肌炎发生常无明显的临床症状，在应用免疫抑制剂时需要密切关注其不良反应及处理原则。

表1 该患者使用PD-1 抑制剂前后的相关指标

表2 心脏毒性分级及治疗原则

在运用中医药联合激素治疗免疫性心肌炎过程中有以下几点经验：（1）免疫性心肌炎发生常无明显的临床症状，实验室指标可表现为肌酸激酶、肌钙蛋白、脑钠肽指标的升高，同时要完善相关影像学检查，排除其他因素导致的心肌损伤，如病毒性心肌炎、其他的药物因素、基础心脏疾病等，一旦诊断明确，根据具体分级，根据级别选择不同处理方案（表2），尽早干预。（2）中医药联合激素治疗免疫性心肌炎，不仅能提高激素对治疗免疫抑制剂不良反应的疗效，还可以减轻激素长期治疗导致的内分泌紊乱、骨质疏松等副作用，同时中医药对于晚期恶性肿瘤有着祛毒扶正的疗效。