卵巢型子宫内膜异位症保守性手术后长期管理的临床研究

龚春霞，袁瑞

（1. 重庆医科大学，重庆；2.重庆医科大学附属第一医院，重庆）

0 引言

子宫内膜异位症(EMT) 是一种育龄期女性的常见病，主要表现为疼痛、盆腔包块和不孕等，其严重影响广大妇女的身心 健康[1]。它分为腹膜型、卵巢型、深部浸润型和其他特殊部位四大类型，其中卵巢型为多见的一种。目前，对于中重度卵巢型EMT的治疗主要是腹腔镜保守性手术联合促性腺激素释放激素激动剂 (GnRh-a)[2]；但因GnRh-a 的低雌激素症状和骨质疏松等副反应使其只能短期使用，术后内异症患者仍面临着复发的困扰[3]。因此，为了探讨EMT 患者保守性手术后的长期管理的更有效的方法，本研究对96 例子宫内膜异位症患者腹腔镜保守性手术后分别给予不同治疗，以观察其疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015 年1 月至2018 年9 月因“卵巢子宫内膜异位囊肿”于重庆医科大学附属第一医院行保守性手术（卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术）的患者共96 名。所有患者均为20-45 岁女性、有性生活，术前有不同程度的痛经、下腹痛、腰部疼痛级性交痛等（视觉疼痛评分法VAS），术后病理确诊为卵巢子宫内膜异位囊肿，术后分期：III-IV 期（1997 年 ASRM 修正子宫内膜异位症分期法）。排除标准：（1）排除生殖道其他良恶性肿瘤；（2）排除其他原因引起的阴道流血；（3）术前半年内未使用类固醇激素药物；（4）对所用药物或材料有过敏史者；（5）排除妊娠、哺乳期妇女；（6）排除肝肾功异常者。所有患者对术后治疗方案均知情同意。

1.2 方法

将以上患者分为四组：A 组23 例，术后给予GnRh-a 治疗，3.75mg/次，每28 天一次，连续3 月；最后一针后开始口服避孕药（屈螺酮炔雌醇片，拜耳医药保健有限公司），每日1 片，连服21 天，停药7 天后开始服用下一周期药。B 组24 例，术后给予GnRh-a治疗，3.75mg/ 次，每28 天一次，连续3 月；最后一针后立即宫内安置曼月乐（左炔诺孕酮宫内节育系统，52mg/ 个，拜耳医药保健有限公司）。C 组19 例，术后给予GnRh-a 治疗，3.75mg/次，每28天一次，连续3 月；最后一针后立即皮下埋植依伴侬（依托孕烯植入剂，68mg/支，默沙东有限公司）。D 组30 例，术后给予GnRh-a治疗，3.75mg/ 次，每28 天一次，连续3 月；最后一针后不做任何处理，定期随访。四组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 观察指标及评价标准

分别于术后6 月、12 月随访各患者情况。随访的内容包括：（1）疼痛情况（视觉疼痛评分法VAS）：0 分：无痛；轻度疼痛：1-3 分；中度疼痛：4-6 分；重度疼痛：7-10 分；（2）有无包块（B 超）：其中了解有无新出现的包块，其中包括包块位置、大小、性质等情况；（3）妊娠情况：对于有生育计划的患者随访其妊娠情况。术后复发的定义：（1）阳性体征消失后又出现或加重至治疗前水平；（2）超声发现新病灶。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

四组患者年龄、术前疼痛评分、术前CA125、ASRM 评分差异均无统计学意义。见表1。

表1 四组患者一般资料

表1 四组患者一般资料

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2.2 疼痛情况

四组患者术前均有不同程度的疼痛；各组术后6 个月、12 个月疼痛评分较术前相比其差异有统计学意义（P 值＜0.05），见表2；术后6 月和术后12 月，四组之间疼痛评分差异无统计学意义（P值＞0.05）。

表2 四组患者疼痛评分比较

表2 四组患者疼痛评分比较

注：P1：各组术前与术后6 月疼痛评分比较；P2：各组术前与术后12月疼痛评分比较

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2.3 复发情况

所有患者随访至术后1 年，A 组2 例患者复发（B 超提示再次出现包块）；B 组2 例患者复发（B 超提示再次出现包块）；C 组1例患者复发（B 超提示再次出现包块）；D 组12 例患者复发（仅疼痛复发有1 例患者，仅B 超提示再次出现包块10 例，疼痛和B 超均提示复发的有1 例患者）。四组复发率分别为8.3%、8.7%、5.3%、40%，四组复发率差异有统计学意义（P 值＜0.05），见表3；其中，A、B、C 三组的复发率明显低于D 组，差异有统计学意义（P 值＜0.0125）；A 组、B 组与C 组三组之间复发率差异无统计学意义（P值＞0.0125），见表4。

表3 四组患者术后复发率比较（费希尔精确检验）

表4 各组患者之间术后复发率比较

2.4 妊娠情况

对于有生育计划的患者，比较各组妊娠率，其中A 组有16名患者有生育计划，其中1 年内妊娠的患者有2 名，妊娠率为12.5%，D 组有25 名患者有生育计划，其中1 年内妊娠的患者有8例，妊娠率为32%，两组妊娠率差异无统计学意义（P 值＞0.05），见表5。B 组、C 组均无有生育计划的患者。

表5 A 组和D 组有生育计划患者1 年内妊娠率比较

2.5 不良反应

A 组共有4 例患者出现不良反应，其中包括1 例月经量少，2例体重增加，1 例色素沉着。B 组共有14 例患者出现不良反应，其中大部分为月经情况的变化，5 例月经量减少，5 例月经淋漓不尽；有2 例患者出现体重增加，有1 例患者出现环下移，1 例患者出现潮热、盗汗等症状。C 组共有8 例患者出现不良反应，其中均为月经情况的变化，1 例月经量减少，7 例月经淋漓不尽。

3 讨论

3.1 卵巢型EMT 保守性手术后长期管理的必要性

美国生殖医学会实践委员会指出：子宫内膜异位症应该被认为是一种慢性疾病，需要制定终身管理的计划，目的是最大限度的利用医疗资源和避免重复手术[4]。且腹腔镜保守性手术后仍面临着很大程度复发的可能，因此术后的药物辅助治疗是必不可少的。GnRh-a 能够有效的减轻疼痛、预防复发，但长期使用导致患者出现潮热、盗汗、骨质疏松的副反应也随之增多。本研究在术后给予GnRh-a 三针后分别辅以口服避孕药、曼月乐、依伴侬等药物，研究发现A、B、C 三组患者在治疗后，均能有效缓解疼痛、降低复发率，差异有统计学意义。因此，我们认为，卵巢型EMT 患者保守性手术后长期应用药物管理是十分必要的，不但可以抑制肉眼不可见的早期微小病灶，还可以使术中残留的浸润病灶萎缩坏死，从而缓解症状、防止复发，达到有效的长期管理。

3.2 卵巢型EMT 保守性手术后长期管理的疗效评价

EMT 引起的疼痛由许多机制共同导致，目前仍未完全清楚。有研究发现，EMT 患者疼痛可能由以下三种原因：（1）异位病灶内神经纤维密度增加、炎性因子增多；（2）异位病灶包裹浸润神经纤维；（3）中枢敏化[5]。那么，减少炎症以及卵巢和局部激素的刺激就能减轻这类患者的疼痛。

EMT 保守性手术后病灶复发通常认为有以下两种可能：（1）术中残留的内膜异位病灶再生；（2）新生病灶形成[6]。残留的内膜异位病灶、经血逆流、排卵等导致复发，而这些都是由于激素导致卵巢活跃所引起[7]。因此，如何阻止机体暂时或长期停止向卵巢传递激素信号，则是卵巢型EMT 患者腹腔镜保守性手术后长期管理的关键。

口服避孕药和依伴侬均是孕激素的作用，孕激素能抑制炎症因子的释放，能减少神经纤维密度和神经生长因子的表达，引起异位病灶细胞的凋亡[8]。孕激素还能刺激子宫内膜的萎缩和消退，诱导无排卵，从而减少子宫内膜再次异位[9]。最后，通过垂体-性腺轴减少卵泡刺激激素和黄体生成素的分泌，造成低雌激素环境，从而抑制子宫内膜异位病灶再生、防止疾病的进展[10]。口服避孕药需每日服药，但随时可停药；而依伴侬是通过皮下埋置的方式持续释放药物入血，可长期维持较高血药浓度。

曼月乐能够在宫腔内缓慢、持续性小剂量的释放左炔诺孕酮，这种药物能够直接作用于子宫内膜，下调子宫内膜雌激素和孕激素受体，使子宫内膜对血循环中的雌二醇失去敏感性，从而发挥强大的内膜增生拮抗作用，有效降低术后复发率[11-12]。

本研究通过保守性手术后给予GnRh-a 三针后分别加用口服避孕药、腔内安置曼月乐、皮下埋置依伴侬等多组对照研究发现，各组之间的术后疼痛缓解率差异无统计学意义，但各组在术后6个月、12 个月较术前均能有效地减轻EMT 患者的疼痛症状，超过50%的患者表示术后1 年内可达到完全缓解的程度。同时，A 组、B 组、C 组术后复发率分别为8.3%、8.7%、5.3%，远小于D 组的40.0%，差异有统计学意义，说明对于术后短期使用GnRh-a 辅以口服避孕药、腔内安置曼月乐或是皮下埋置依伴侬均能较长时间有效抑制其复发，缓解症状，延长无病间期，利于术后长期管理。

3.3 卵巢型EMT 保守性手术后长期管理对妊娠的影响

对于有生育要求的患者，我们还比较了其停药后妊娠率的情况，A 组患者停药后1 年内妊娠率为12.5%，D 组为32%，两组妊娠率差异无统计学意义（P 值＞0.05）。表明口服避孕药在有效的缓解疼痛症状、抑制其复发的同时，并不会降低患者的生育能力，具有安全、有效的特点。

3.4 卵巢型EMT 保守性手术后长期管理各措施的不良反应及优缺点

各组之间不良反应主要有月经情况的改变、潮热盗汗、环移位等，其中以月经情况的改变为主，特别是B 组和C 组，主要是点滴出血的情况多见，但绝大部分患者表示这些不良反应对其生活的影响并不大，只有极少数患者认为对其生活质量有所影响。

口服避孕药起效快，效果佳，需每日服药且依从性好，可能出现漏服现象，但可以随时停药随时妊娠，不影响妊娠率，经济安全。腔内放置曼月乐和皮下埋置依伴侬方便、简单，持续时间长，局部药物浓度稳定，同时有避孕功效，均是长期预防术后复发、缓解疼痛的有效措施[13]，患者可根据自己意愿选择，但两种方式均可能出现阴道少量出血的情况。

综上所述，中重度卵巢型EMT 保守性手术后对其长期药物管理是必要的，可给予GnRh-a 短期治疗后，再给予口服避孕药、腔内放置曼月乐、皮下埋置依伴侬等治疗在一年内均能有效缓解症状、降低复发率，具有依从性好、安全性高、不良反应少等优点，值得在临床上推广使用。其中，对于有生育要求的患者，保守性手术后行短期GnRh-a 治疗后给予口服避孕药可有效抑制其复发，且不会降低其妊娠率；对于无生育要求的患者，保守性手术后行短期GnRh-a 治疗后给予腔内放置曼月乐或皮下埋置依伴侬均为降低术后复发率的有效措施，但有阴道出血的不良反应。当然，未来需要更大样本量的研究和更长的随访评估来进一步证实我们的结论。