利拉鲁肽对肥胖的2 型糖尿病患者血清RBP4 水平的影响

许凯月，董肖肖，刘建凤

（承德医学院附属沧州市人民医院内分泌代谢科，河北 承德）

0 引言

随着近年来生活水平的提高，2 型糖尿病、肥胖、心血管疾病等代谢性疾病已成为目前威胁人类健康的重要影响因素。2018年美国ADA 统计的数据显示，全球约有4.25 亿糖尿病患者，这表明每11 人中就有1 名糖尿病患者。除此之外，肥胖、糖耐量异常的人数也在逐年上升，这些人很多都会最终发展为糖尿病。肥胖的2 型糖尿病患者较普通糖尿病患者体内胰岛素抵抗的程度明显增强，因此，对于肥胖的型糖尿病患者不能单纯的降糖，降低胰岛素抵抗程度及减重也至关重要[1]。胰高血糖素样肽-1 类似物利拉鲁肽作为一种新型降糖药物，对于肥胖的2 型糖尿病患者体重控制及血糖控制有着良好的效果，同时对于患者胰岛素抵抗起到显著改善的作用[2]。Yang[3]等2004 年的研究发现了视黄醇结合蛋白4（RBP4）并证实了RBP4 与胰岛素抵抗的关系。RBP4 作为一项反应胰岛素敏感性的指标，在近年来的研究中多次被提到。本研究通过测定应用利拉鲁肽3 个月后患者血清RBP4 水平的变化及RBP4 水平升高的影响因素，目的在于为临床研究提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选取沧州市人民医院内分泌代谢科门诊及病房肥胖的2 型糖尿病患者30 例为研究对象，其中男性17 例，女性13 例。于每日早餐前注射利拉鲁肽（诺和力，丹麦诺和诺德公司）0.6mg，1 周后调1.2mg，最大剂量1.8mg。观察时间3 个月。

纳入标准：年龄18～65 岁；确诊为2 型糖尿病病程大于2 个月且口服二甲双胍≥1.0g/天者（2017 年《中国2 型糖尿病防治指南》糖尿病诊断标准）；BMI ≥24.0kg/m2且男性腰围≥90cm，女性腰围≥85cm；

排除标准：肝炎及肾小球肾炎所致肝、肾功能异常，严重心功能异常者；患有严重的内科疾病者；精神疾病患者；糖尿病急性并发症及急慢性感染性疾病者；慢性消耗性疾病及恶性肿瘤者；怀孕、哺乳期、6 个月内计划妊娠者；6 个月内有减肥药物应用史者；资料不全影响判断者；依从性不佳者。

退出标准：研究期间对1 次/d 利拉鲁肽改变者、出现严重不良反应者及对1.8mg/次/d 利拉鲁肽不能耐受者。

1.2 研究方法

所有的研究对象采血前均空腹8 小时以上，然后抽取静脉血，统计患者血尿酸 （UA） 水平、肝功能、血清CRP 水平，比较用药前后的血清RBP4、BMI、血清总胆固醇 （TC）、甘油三酯（TG）、糖化血红蛋白、空腹血浆葡萄糖 （FPG）、内脏脂肪面积。血清RBP4 试剂盒购于上海润裕生物科技有限公司，其余血清学指标应用罗氏公司全自动分析仪(Cobas E601，Roch)以及罗氏公司的电化学发光法(Roche Cobas C6000，Roch Diagnos—tics GmbH)测定。内脏脂肪面积应用HDS-200 DUALSCAN 生物电阻抗法生物电阻法测量。

1.3 统计学方法

应用SPSS 22.0 统计软件进行分析。计量资料符合正态分布用均数±标准差（±s）表示，用药前后进行比较采用配对样本t 检验。P＜0.05 认为差异有统计学意义。应用多元线性回归分析SCH 的影响因素。P＜0.05 认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般数据资料及糖代谢相关指标

2 型糖尿病患者存在糖脂代谢异常，而肥胖的2 型糖尿病患者的血脂及血糖异常更甚，治疗糖尿病的同时也是调节机体糖脂指标的过程。患者用药前后血尿酸 （UA） 水平、肝功能、血清CRP水平均处于正常范围，在接受3 个月治疗后的循环血糖代谢及脂肪代谢指标与治疗前进行比较，结果显示：治疗后静脉血 FPG、HbA1c、TC、TG 值均低于治疗前(P＜0.05)见表1。

2.2 用药前后患者RBP4、BMI、内脏脂肪面积指标比较

用药后患者RBP4、BMI、内脏脂肪面积指标较用药前明显下降，P＜0.05 差异有统计学意义见表2。

2.3 与血清RBP4 水平影响因素有关的多元线性回归分析

以血清RBP4 水平为因变量，FPG、HbA1c、TC、TG、BMI、内脏脂肪面积为自变量进行多元线性回归分析，结果显示血清RBP4水平与内脏脂肪面积（β=0.508，P=0.027）独立相关。

3 讨论

在肥胖以及超重人群中，2 型糖尿病的发生率远远高于正常体重人群，并且肥胖的2 型糖尿病患者胰岛素抵抗的程度也大大增加。本研究显示，应用利拉鲁肽可以显著降低2 型糖尿病伴有肥胖的患者FPG、HbA1c、TC、TG 水平，且可以降低患者内脏脂肪面积，减轻患者体重，同时降低患者血清RBP4 水平。利拉鲁肽作为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，一般应用于BMI＞24 胰岛素用量大的2 型糖尿病患者身上。利拉鲁肽可以显著改善患者的胰岛素抵抗，减少胰岛素用量，其作用的机制可能为：(1)促进胰腺β 细胞浓度依赖性地分泌胰岛素，起到显著的降糖作用；(2)激活胰岛β 细胞膜上的GLP-1 受体，通过信号转导过程来提高β 细胞的质量，并通过发挥有效促进β 细胞的增殖分化作用，对β 细胞凋亡过程产生阻碍，来保护胰岛β 细胞功能；(3)作用于下丘脑促进饱感神经元，控制摄食，以此减轻体质量；(4)减缓胃排空，增加饱腹感，减慢食物吸收，以控制餐后血糖水平，血糖高时可促使机体，胰岛素释放，改善组织对胰岛素敏感性，同时可减少胰高血糖素释放量，延迟胃排空，控制食欲，减轻体质量。

表1 一般数据资料及糖代谢相关指标

表2 用药前后患者RBP4、BMI、内脏脂肪面积指标比较

表3 与血清RBP4 水平影响因素有关的多元线性回归分析

RBP4 是由肝脏分泌的的一种脂肪源性因子，是一种转运视黄醇的蛋白，其作用是将视黄醇由肝脏转移到周围组织，最后由肾脏排出体外。RBP4 主要由肝脏合成，其次有脂肪组织合成，有研究表明肥胖的患者体内，尤其是内脏脂肪细胞中，RBP4 水平显著上升，RBP4 水平的升高与胰岛素抵抗的发生发展密切相关[4]。本研究以肥胖的2 型糖尿病患者为研究对象，实验证实了在肥胖的2 型糖尿病患者体内，RBP4 水平上升，应用利拉鲁肽可以降低血清RBP4 水平，且RBP4 水平与内脏脂肪面积独立相关，尽管有研究发现[5]，RBP4 水平与HbA1c、TC、TG 存在相关性，但本实验并未发现这一相关性，尚需要进一步研究证实。