地屈孕酮治疗复发性流产的Meta 分析

潘迪，李佶，何云云，解诗韵

（上海中医药大学附属龙华医院，上海）

0 引言

与同一位对象发生性行为在临床上确认怀孕后而且时间要求在28 周以内并且发生在三次及以上的流产即我们所谓的复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)[1]，又称之为习惯性流产。据流行病学报道，现在国内外约有1%～2%的女性患者[2]。现在可知的造成复发性流产这一疾病的病因包括遗传方面的因素、内分泌方面的因素、解剖方面的因素、免疫方面的因素、心理方面的因素以及其他方面的因素。但是，主要造成15%～50%的复发性流产的病因主要是来自于免疫方面的因素[3]。而针对现今复发性流产的主要治疗方式为药物方面的治疗方法，例如缺乏孕激素方面的流产一般会用地屈孕酮、黄体酮通[4]；而改善患者的凝血方面功能来防止流产主要用肝素和阿司匹林；对于免疫功能方面障碍的患者常常采用一些激素类药物以及免疫制剂。而相对于地屈孕酮而言，它是现在临床医生们所常用的一种给病人口服的孕激素类药物，其分子结构与内源性孕激素具有类似的结构。故对于患者体内的孕激素受体而言，它有着较为强烈的亲和力[5]。对此，本文将通过对目前地屈孕酮治疗复发行流产患者的临床数据进行Meta 分析，以为了更好地在临床上降低复发性流产这一疾病的流产率。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究设计

（1）临床随机对照试验；（2）公开发表的研究论文以及研究生论文；（3）发表日期截止到2019 年8 月。

1.1.2 研究对象

满足《妇产科学》[6]中有关复发性流产定义的患者。

1.1.3 干预措施

治疗组的患者均采用地屈孕酮口服进行治疗，而对照组的患者均使用安慰剂口服进行治疗或不接受其它任何治疗，比较量、用药时长相同。

1.1.4 结局指标

（1）流产率；（2）早产率；（3）死胎率；（4）胎儿畸形（包括生殖器及其它畸形）；（5）胎儿生长受限；（6）血清学改变。

1.2 排除标准

（1）研究对象不符；（2）干预措施不符；（3）诊断标准不明确 ；（4）文献研究类型非临床 对照研究；（5）没有明确的结局指标；（6）重复报道的文献；（7）无法获取关键数据或指标的文献

1.3 文献检索策略

1.3.1 检索词

中文检索词：流产，习惯性；复发性流产；习惯流产；反复妊娠丢失；复发流产；反复自然流产；自然流产；地屈孕酮；达芙通；对 照。 英 文 检 索 词：Abortion，Habitual；Habitual Abortion；Habitual Abortions；Miscarriage， Recurrent；Recurrent Miscarriage；Recurrent Miscarriages；Abortion， Recurrent；Recurrent Abortion；Recurrent Abortions；Recurrent Early Pregnancy Loss；dydrogesterone；Isopregnenone；6-Dehydro-9 beta-10 alpha-progesterone；6 Dehydro 9 beta 10 alpha progesterone；Dehydrogesterone；Duphaston；randomized controlled trial ；controlled clinical trial ；randomized；placebo，采用主题词与自由词相结合。

1.3.2 数据检索

计算机检索 PubMed、Cochrane library、Embase、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库、维普数据库（VIP），手工检索新发表的文献，获取上述检索未发现的文献，用谷歌学术、百度学术等搜索引擎查找相关文献；检索时间建库-2019 年8 月。

1.3.3 文献的筛选和资料提取

将最终的检索结果全部以题录的形式导入到EndNote 软件中保存，采用软件查重与人工查重的方法相结合。由两名研究者阅读题目、摘要及原文后提取资料并交叉核对，在筛选的资料提取的过程中如果遇到相互之间有矛盾的资料，寻求第三人的意见，并由第三方仲裁决定。提取的数据信息包括有文章的标题、作者名字、发表的时间、研究对象的一般情况、干预措施、流产率、早产率、死胎率、胎儿畸形、胎儿生长受限、血清学改变等。

表1 纳入文献的基本特征

1.4 纳入文献的质量评价

在Review Manager 5.3 软件中，采用Cochrane 系统评价的偏倚风险评估工具对纳入的文献研究进行评估[7]，主要内容包括以下几个方面：（1）随机序列的产生；（2）分配隐藏；（3）实施偏倚（研究者和受试者施盲）；（4）测量偏倚（研究结局盲法评价）；（5）随访偏倚（结果数据的完整性）；（6）报告偏倚；（7）其他偏倚。

1.5 统计分析

使用Rev Man5.3 软件进行统计分析。二分类的数据资料采用相对危险度（risk ratios，RR）和 95% 可信区间（confidence intervals，CI）来表示；连续性的数据资料采用标准化均数差（SMD）及95%CI 表示。根据各研究的纳入标准、干预措施、疗效评价指标、方案设计等来评估所纳入文献研究的临床和方法学的异质性，若其一致者通过I2检验评估统计学异质性。若P＞0.1 且I2＜50%，表示所纳入的各个研究之间异质性较小，可采用固定效应模型进行分析；若P ≤0.1 或I2≥50%，表明所纳入的各个研究之间异质性明显，则要进一步分析原因，可采用亚组分析或敏感性分析处理相应地数据内容。但是，如果如此以后，还是不能消除异质性。但是只要从临床意义上看是可以合并研究的文献，即可采用随机效应模型进行合并分析。如果条件可能，尽可能地对异质性的研究文献采用意向治疗（ITT）分析的统计方法，同时对其采用随机效应模型进行合并分析。而相对于检查是否存在发表偏移则采用漏斗图分析的统计方法。

2 结果

2.1 文献检索结果

经初步检索获得文献322 篇，查重后获取文献175 篇。再者，两名研究者分别通过题目的阅读、摘要的阅读以及原文的阅读，排除不相关的文献资料共142 篇；最后采用细读全文的方法，排除不符合纳入标准的文献资料共28 篇，最终纳入的文献研究共5个[8-12]，涉及711 名复发性流产的患者。结果见图1。

2.2 纳入文献的基本特征

最后纳入的5 个随机对照试验均是以治疗组为地屈孕酮为研究药物。其中4 篇为英文文献[8-11]。1 篇为中文文献[12]。纳入研究最早发表于2005 年[8,10]，最晚发表于2015 年[12]。

纳入文献的基本特征见表1。

2.3 纳入文献的质量评价

纳入文献的质量评价结果见图2-3。

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 流产率的Meta 分析结果

在纳入meta分析的5个研究（711名妇女）[8-12]中，治疗组 377 例，对照组334 例。最后的统计分析结果显示，纳入的研究相互之间不存在异质性（I2=0%，P=0.82），因此对其采用固定效应模型进行统计分析，治疗组的流产率低于对照组，差异具有统计学意义[OR=0.34，95% CI（0.22，0.54），P＜0.00001]。详细的统计结果可见图4。

图1 文献筛选流程图

图2 纳入文献质量评估

2.4.2 早产率的Meta 分析结果

在纳入meta 分析的2 个研究（225 名妇女）[8,12]中，治疗组131例，对照组94 例。最后的统计分析结果显示，纳入的研究相互之间不存在异质性（I2=0%，P=0.63），因此对其采用固定效应模型进行统计分析，治疗组和对照组间的早产率没有显著统计学差异[OR=0.6，95%CI（0.21，1.7），P=0.34]。详细的统计结果可见图5。

图3 纳入研究中每个偏倚风险项目的判断

图4 流产率的 Meta 分析

图5 早产率的Meta 分析

图6 死胎率的Meta 分析

2.4.3 死胎率的Meta 分析结果

在纳入meta 分析的2 个研究（225 名妇女）[8,12]中，治疗组 131 例，对照组94 例。最后的统计分析结果显示，纳入的研究相互之间不存在异质性（I2=0%，P=0.42），因此对其采用固定效应模型进行统计分析，治疗组和对照组间的死胎率没有显著统计学差异[OR=0.51，95%CI（0.08，3.46），P=0.49]。详细的统计结果可见图6。

2.4.4 血清学改变

在所有纳入的研究文献中，Kumar 等人这一项研究文献报告了IFN-γ、TNF-ɑ、IL-4、IL-10 等血清因子改变[11]；Walch 等人这一项研究文献报告了PIBF， IFN-γ，TNF-ɑ， IL-12， IL-4， IL-10 等血清因子改变[10]；Raddatz 等人这一项研究文献报告了IFN/IL-10 比率改变[9]。马娟等人这一项研究文献报告了PIBF 血清因子改变[12]。因为考虑到各个纳入的研究的血清学改变的指标差异，故没有做相应的统计学比较。

3 讨论

本次Meta 分析的研究最终共纳入5 篇的研究文献共711 名复发性流产的患者，对流产率、早产率以及死胎率进行Meta 分析。最终研究文献的统计分析结论显示，采用地屈孕酮作为治疗组的患者的流产率低于对照组的患者，差异具有统计学意义，而相对于所纳入的研究文献中的患者在早产率和死胎率方面的统计分析结果差异均无统计学意义。故在临床上对于复发性流产的病人给予地屈孕酮的治疗有一定的疗效。

胚胎和胎儿在母亲体内正常的发育生长，才能使整个的妊娠过程正常维持，而其中对于母体与胎儿之间的界面的免疫耐受反应在这个过程中起着相当重要的临床作用[13]。而其中母体的黄体分泌的孕激素，有着一种抑制母胎界面的免疫反应的功能。地屈孕酮是一种现代社会国内外医学界中常用的让患者口服的孕激素，它的作用机制是可以和孕激素受体结合，以达到临床上保胎的效果。同时它是口服所吸收的，效能高，有着比微粉化黄体酮强10～20 倍的效果[14]。同时，现代科学也证明，孕酮有着一种免疫抑制的作用，可以阻止T 淋巴细胞介导母体发生免疫排斥的结果，所以也就阻止了母体对滋养层的相关组织的一系列的免疫排斥反应，最终形成免疫耐受的结局。Raghupathy 等[15]人研究发现把体外分离早产妇女的血液中提取的单核细胞在激发免疫反应后加入地屈孕酮培养以后，血清学因子IFN-γ、TNF-α 水平会出现显著降低的结果，而血清学因子IL-4、IL-6 水平则是呈现一种向上爬升的结果。除此之外，PIBF 也是调节女性妊娠的免疫应答的有效因子，介导一种类似于免疫调节的抗流产反应[16]。同时，也有研究可以了解到PIBF 通过多个方面，会有一种抗流产的效果，并且可以抑制花生四烯酸的一系列的释出，同时又可以在母胎界面发挥一种抑制自然杀伤细胞的生物活性的功能，诱导封闭抗体( BA) 的合成，维持妊娠；PIBF 血清因子还有一种增加体内的Th2型细胞因子和抑制Th1 型细胞因子数量的功能；PIBF 也可以促进血清因子IL-3 、IL-4 和IL-10 的释放以及抑制Th1 型细胞因子IL-12、IFN-γ 的分泌[17-20]。Laskarin 等[21]研究还发现血清因子PIBF 可能是作为一种孕激素的调节剂在母胎界面的这个大环境下调节免疫反应以维持妊娠。刘庆芝等[22]报道反复流产患者的外周血清中PIBF 水平低于正常怀孕病人，PIBF 的表达降低会最终造成复发性流产的局面。这都表明了地屈孕酮在临床上可以有效促进淋巴细胞生成血清因子PIBF，然后控制调节PIBF 的分泌以发挥对母胎界面的免疫调节作用，最终改善妊娠结局，减少患者的流产率。

Meta 分析结果对于临床治疗具有指导作用，提示在治疗复发性流产患者时可以给予地屈孕酮来缓解再次妊娠时的流产症状，避免流产的再次发生。但是在分析研究中还存在一定的问题，例如研究方法是否准确适合，研究过程中是否存在一定的研究偏移，研究结果缺乏再次验证以及纳入文献中指标的检测方法不统一；纳入文献的数量太少，进行分析的文献仅 5 篇，且总体样本量不够大，均未提前进行意向治疗分析和样本量估计，同时也未能进行漏斗图分析以检测发表偏移；检索文献时也有一定的缺陷，仍有部分文献未能纳入，如其他语言文献、未发表文献、阴性结果文献等；部分研究还缺乏方法学的详细信息等。故上述结论可能存在偏倚，需要提高临床研究的规范性，开展更多设计严格的高质量研究，为治疗复发性流产提供更多客观的临床数据。