阿立哌唑治疗经典与非经典抗精神病药物所致高泌乳素血症的随机对照研究

杨道良，严文佳，朱云程，吴 彦，季卫东，陈玄玄

经典抗精神病药物及部分非经典抗精神病药物在治疗中易出现高泌乳素血症( hyperprolactinemia，HPL)，其中以利培酮、舒必利、氯丙嗪为高，这可能是与它们对多巴胺D2受体的高亲和力以及通过血脑屏障的渗透性有关[1-2]。研究[2]发现，53.8%女性病人和51.3%男性病人会有HPL等不良反应。HPL会出现月经不调、闭经、泌乳、男性乳房发育、不孕、骨质疏松症、前列腺癌和乳腺癌等，影响药物依从性，导致精神症状波动[3]。有研究[4]报道多巴胺受体部分激动剂阿立哌唑可降低抗精神病药物所致的HPL。因此有学者建议将阿立哌唑作为第一线药物治疗抗精神病药物所致的HPL[2，4]，但具体的剂量效应关系尚不明确，且缺乏长程的研究。在近年的研究中主要是使用非经典抗精神病药物同时合并使用阿立哌唑，鲜有将经典与非经典抗精神病药合并阿立哌唑治疗从而降低HPL来进行对比的研究。阿立哌唑在经典与非经典抗精神病中发挥其降低泌乳素这一作用的效果是否会有所不同，降低泌乳素的程度有何区别，长期疗效如何，都需要进一步研究。因此，本研究旨在进行合并阿立哌唑对于经典与非经典抗精神病药物所致HPL的治疗研究，以期为其临床应用提供参考依据。现作报道。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究选择的病例均来自2016年5月至2018年4月在我院精神科门诊及病房的精神分裂症病人。入组标准：(1)符合国际疾病分类第10版(ICD-10)精神分裂症的诊断标准；(2)年龄18～45岁；(3)临床稳定期病人，入组前4周使用单一抗精神病药物治疗且临床总体印象量表(CGI)评分≤4分，阳性和阴性症状量表(PANSS)评分≤70分；(4)分别使用经典抗精神病药(氯丙嗪)，非经典抗精神病药(利培酮)单药治疗；(5)血清泌乳素男性≥20 μg/L，女性≥25 μg/L，同时出现月经不规律、泌乳等HPL临床症状；(6)育龄妇女妊娠试验阴性；(7)近半年无其他可引起血浆泌乳素升高的因素；(8)病人及其家属或法定监护人知情同意。排除标准：(1)病人对阿立哌唑过敏；(2)既往患有恶性综合征或迟发性运动障碍病人；(3)泌乳素垂体腺瘤、多囊卵巢综合征或合并其他严重躯体或内分泌疾病病人；(4)有物质滥用或依赖；(5)妊娠或哺乳期妇女。退出标准：(1)治疗过程中出现病情恶化或严重并发症；(2)发生严重药物不良反应；(3)使用了或者需要使用本研究设计禁止使用的药物；(4)病人及其家属或法定监护人撤除知情同意书；(5)研究者认为病人病情应该退出研究。

1.2 研究工具

1.2.1 自编的一般情况调查表 调查研究对象的一般资料，包括性别、年龄、受教育年限、病程、服药情况等。

1.2.2 阳性和阴性症状量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)[5]评定病人的精神病性症状，包括阳性症状量表7项、阴性症状量表7项及一般精神病理量表16项，总计30项；另有3项为评估攻击危险性的补充项目。总分(阳性量表分+阴性量表分+一般精神病理量表分)，可反映病人的阳性症状、阴性症状、一般精神病理症状情况及疾病总体严重程度。所有条目1～7级评分，分值越高，症状越严重。

1.2.3 副反应量表(treatment emergent symptom scale，TESS)[6]由美国国立精神卫生研究所(NIMH)编制于1973年，评估病人药物治疗过程中出现的不良反应,包括若干实验室检查结果，和一些常见的不良反应的体征和症状共36项，其中34～36项为不良反应条目。对每项症状从严重度、症状与药物的关系及采取的措施共3个方面评定，主要指标为严重度的单项分和总分。

1.3 研究方法

1.3.1 研究流程 本研究采用前瞻性开放性标签、随机、对照研究设计。经病人及家属同意签署知情同意书后，使用随机数字表法将经典抗精神病药物(氯丙嗪)组分为阿立哌唑5 mg和阿立哌唑10 mg组，各30例；非经典抗精神病药物(利培酮)组分为阿立哌唑5 mg和阿立哌唑10 mg组，各30例，完成12周的临床观察。阿立哌唑为上海中西制药生产(商品名：奥派；规格每片5 mg，每盒14片)。所有病人均在原治疗所需抗精神病药物种类与剂量不变的基础上，且病情控制相对稳定，晚上一次顿服，持续12周。检测治疗前和治疗第4、8、12周末血浆泌乳素水平。以PANSS及TESS评定治疗前和治疗第4、8、12周末的疗效与安全性。治疗期间不合用MECT及其他抗精神病药，心境稳定剂或抗抑郁剂，可合用苯二氮卓类药改善睡眠、普萘洛尔及苯海索改善心动过速和锥体外系反应。

1.3.2 标本的采集及测定 所有病人于早上6:00空腹肘部静脉采血约5 mL，由上海市兰卫检验中心检测泌乳素水平。

1.4 统计学方法 采用方差分析、q检验和χ2检验。

2 结果

2.1 4组间基本资料的比较 共有2例病人脱落，其中氯丙嗪合并阿立哌唑5 mg组1例住院病人因自动出院失访，氯丙嗪合并阿立哌唑10 mg组1例因合并使用本研究方案中禁止使用的其他药物而剔除。4组间年龄、性别比例、受教育年限和病程比较差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

2.2 4组干预前后PANSS评分、泌乳素水平比较 4组干预前后比较差异均有统计学意义(P<0.05)，各时间点组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)(见表2、3)。

2.3 4组治疗不良反应情况 4组研究对象在研究过程中未出现严重的不良反应，氯丙嗪合并阿立哌唑5 mg组5例(17.2%)病人出现不良反应，其中口干2例，失眠、恶心和头晕各1例；10 mg组7例(24.1%)病人出现不良反应，其中静坐不能和嗜睡各2例，口干、便秘和头晕各1例；利培酮合并阿立哌唑5 mg组4例(13.3%)病人出现不良反应，其中失眠2例，静坐不能和头晕各1例；10 mg组共6例(20%)出现不良反应，其中静坐不能2例，失眠、头晕、嗜睡和便秘各1例。4组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=1.11，P>0.05)。

表1 4组基本资料比较

*示χ2值

表2 4组干预前后PANSS评分比较分)

与基线比较*P<0.05

表3 4组干预前后泌乳素水平比较

与基线比较*P<0.05

3 讨论

研究[7]表明引起HPL的强度主要与抗精神病药物种类、剂量、疗程等有关。典型抗精神病药物对D2受体的亲和力强，与D2受体结合后，解离速度慢，可导致持久的催乳素升高。而非典型抗精神病药物与D2受体解离的速度有所不同，对催乳素分泌的影响程度也不同。利培酮与奥氮平和喹硫平相比，其离D2受体的解离速度慢，而且在治疗剂量时，其血脑屏障的穿透能力较弱，导致血清泌乳素水平升高明显，同时5-羟色胺(5-HT)系统对催乳素释放亦有刺激作用[8-9]。目前处理HPL通常采用换药、减量或联合溴隐亭、性激素、中药等治疗,但现有的治疗方法均存在一定的不足，可能使病情加重，影响病人的依从性[10-11]。

一些研究[12-13]表明阿立哌唑能逆转由其他抗精神病药物引起的HPL，且阿立哌唑的剂量与泌乳素水平的降低率无关。相关分析发现，合并使用阿立哌唑，无论是低剂量(≤5 mg/d)还是高剂量(>5 mg/d)均能有效地改善抗精神病药物所致的泌乳素水平增高[14]。根据这些发现，我们选择了低剂量的策略即阿立哌唑(5～10 mg/d)辅助治疗经典和非经典抗精神病药物所致的HPL，以减少因高剂量而引起的不良反应风险。本研究中4组精神分裂症病人的血浆泌乳素水平在基线期、治疗4周、8周、12周的时候依次降低(P<0.05)，不同的时间点各组间差异无统计学意义(P>0.05)。以上研究结果说明5 mg剂量即能最大有效地逆转氯丙嗪和利培酮所致的HPL，本研究结果与其他课题组的研究[12-13]结果类似。阿立哌唑对突触后膜D2受体有拮抗作用，同时又是5-HT1A受体部分激动剂和5-HT2A受体阻滞剂，在多巴胺活动过度时可减少其传递，在多巴胺功能低下时起到刺激作用，有效地拮抗对D2受体的阻滞作用，维持催乳素自身负反馈调节机制的完整性，阿立哌唑可以作为多巴胺的激动剂恢复多巴胺大约30%的功能，从而抑制泌乳素的分泌[15-16]。同时，阿立哌唑也能够原发性地抑制垂体前叶泌乳素分泌[17]。体外PET研究表明当血清水平为100～150 ng/mL时，也就是相当于剂量为5～10 mg/d的阿立哌唑，多巴胺D2受体的占有率就达100%[18]，我们研究对象不是首发精神分裂症病人，可能只需要较低剂量的阿立哌唑即可以改善抗精神病药药物所致的HPL。

本研究结果说明合并小剂量阿立哌唑治疗经典和非经典抗精神病药物所致精神分裂症病人HPL的同时，精神症状也得到改善，且4组不良反应总体发生率相当，并未相应地增加不良反应。

综上所述，小剂量(5 mg/d)阿立哌唑可以逆转经典和非经典抗精神病药物所致高催乳素血症，不会影响精神疾病病情，能辅助改善精神症状，不会增加不良反应的发生率，值得临床推广。这项研究还是有一定的局限性的。首先，这是一个开放标签的研究，有一个灵活的剂量方案，这个设计会受到安慰剂效应的影响，对血液生化测试的改变相对较少受到安慰剂效应的影响。然而，对精神病理学和不良作用的评估，可能会受到安慰剂效应和观察者偏见的影响。其次，未能对泌乳素水平升高导致的临床症状如闭经、泌乳、性功能障碍问题等进行观察。