基于数据挖掘的2型糖尿病肾病患者口服降糖药物用药规律分析〔1〕

杨志清，齐昊

(山西医科大学第一医院，山西 太原 030001)

糖尿病肾病是糖尿病患者常见的微血管并发症，我国2型糖尿病患者中肾病的发病率高达30%～50%[1]，Kidney International上最新发表的中国肾脏疾病监测网络(CK-NET)2015年度报告显示，糖尿病肾病已成为我国慢性肾病的首位病因，也是我国终末期肾病透析的主要病因[2]。目前，糖尿病肾病的治疗主要以控制血糖、饮食指导等方式为主，且多项大型临床研究均表明，强化控制血糖对于延缓糖尿病肾病的进展具有积极作用。《糖尿病肾病防治专家共识(2014版)》提到，目前用于糖尿病肾病的抗高血糖药物主要包含双胍类(如：二甲双胍)、磺脲类(如：格列齐特、格列美脲)、格列奈类(如：瑞格列奈)、噻唑烷二酮类(如：吡格列酮)、α-糖苷酶抑制剂(如：阿卡波糖)、肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂(如：西格列汀)、胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物(如：利拉鲁肽)等[3]。本次研究拟用数据挖掘的方法分析临床糖尿病肾病患者口服降糖药物用药规律，总结用药经验，为今后研究提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择山西医科大学第一医院医疗大数据平台检索2009年—2017年住院的2型糖尿病肾病患者856 例，年龄(60.5±12.3) 岁，其中男360 例(42.1%)，女496 例(57.9%)；2型糖尿病肾病Ⅰ～Ⅱ期533 例，Ⅲ期173 例，Ⅳ～Ⅴ期150 例。

1.2 排除标准和诊断标准

排除标准：糖尿病肾病患者分期不标准者；资料不完整者。糖尿病患者的诊断标准：依据1999年世界卫生组织糖尿病专业委员会制定的糖尿病诊断标准：空腹血糖≥7.0 mmol/L；随机血糖≥11.1 mmol/L；口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2 h的血糖值≥11.1 mmol/L。满足上述任何一项即可诊断。糖尿病肾病诊断标准：参考《糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)》[3]。

1.3 统计学方法

采用Excel进行数据整理，SAS软件进行频数统计，采用R软件，运用Apriori算法进行药物关联规则分析，设置支持度≥10%，置信度≥30%。

2 结 果

2.1 用药频数分析

对本研究的856 例2型糖尿病肾病患者临床资料的用药特征进行分析，统计每种每类药物的用药频次及频率，用药频次为该种或该类药物出现的总次数，即使用该种或该类药物的患者数，用药频率=用药患者例数/患者总数×100%。频数分析结果显示，阿卡波糖与二甲双胍为2型糖尿病肾病患者口服降糖药物首要选择，用药频率分别为54.2%和40.7%，其次为瑞格列奈，其余药物用药频率均<20.0%(见表1)。按不同肾病分期进行用药频数分析显示，Ⅰ～Ⅲ期患者以阿卡波糖与二甲双胍为主，用药频率均>40.0%，其次为瑞格列奈(24.2%)，使用频率在20.0%～30.0%之间，其余各种药物用药频率均<20%；Ⅳ～Ⅴ期患者则以阿卡波糖为主，占61.3%，二甲双胍用药频率仅占30.7%，其余均<20.0%(见表2)。

表1 2型糖尿病肾病患者各种口服降糖药物用药频数分析 n=856

2.2 按药物分类进行频数统计

按药物分类进行频数统计显示，2型糖尿病肾病患者口服降糖药物以α-糖苷酶抑制剂为主，占68.8%，其次为双胍类及格列奈类，其余类别降糖药物使用频率<20.0%(见表3)。不同肾病分期口服降糖药物类别有所差别，Ⅰ～Ⅲ期患者以α-糖苷酶抑制剂及双胍类为主，用药频率均>40.0%，格列奈类使用频率在20%～30%之间，其余均<20%；Ⅳ～Ⅴ期患者则以α-糖苷酶抑制剂为主，占78.0%，双胍类使用次之，占30.7%，其余均≤20.0%(见表4)。

表2 2型糖尿病肾病患者不同肾病分期各种口服降糖药物用药频数分析

表3 2型糖尿病肾病患者各类口服降糖药物用药频数分析

表4 2型糖尿病肾病患者不同肾病分期各类口服降糖药物用药频数分析

2.3 药物关联规则分析

采用关联规则对联合用药规律进行分析，结果显示，关联药物为阿卡波糖、二甲双胍及瑞格列奈，支持度从高到低依次为二甲双胍→阿卡波糖，瑞格列奈→阿卡波糖(见表5)。

表5 2型糖尿病肾病患者口服降糖药物关联规则分析

3 讨 论

糖尿病属于临床常见的慢性疾病，我国糖尿病发病率逐年升高，总患病率已超过其他国家，糖尿病随着病程进展会产生一系列并发症，糖尿病肾病属于常见的微血管并发症，是引发患者死亡的重要原因[4]。在糖尿病患者中，约有25%的人出现肾脏并发症，糖尿病肾病已成为发达国家终末期肾脏病的首要病因[5]。在我国，糖尿病肾病约占各种终末期肾病(ESRD)患者原发病因的16.4%[6]。糖尿病肾病发病机制十分复杂，迄今尚未完全明确，目前普遍认为，其发生和发展与遗传因素、血流动力学改变、炎症反应、氧化应激等诸多因素有关。其中，长期高血糖所致的肾脏血流动力学紊乱、葡萄糖代谢异常是糖尿病患者肾脏病变发生发展的关键因素和基础，故控制糖尿病肾病患者血糖水平、延缓肾病进展在糖尿病肾病的防治中发挥重要作用[7]。

《糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)》[1]中对8 类19 种用于糖尿病肾病患者的降糖药物进行了限定，其中作为2型糖尿病一线用药的双胍类如二甲双胍主要为通过减少肝糖输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖，其中二甲双胍可促进葡萄糖的利用，减少糖异生，并具有降血脂、降体质量、耐受性良好、价格便宜等优点，近年来研究还发现，二甲双胍能够降低早期糖尿病肾病患者的尿白蛋白排泄率[8]，也可通过抗炎、抗氧化等作用对糖尿病患者肾脏发挥多重保护作用[9-10]，但其主要用于早期的糖尿病肾病患者，严重肾功能不全时是否能用仍存在争议。本次研究中二甲双胍在糖尿病肾病各期患者中均有使用，但在糖尿病肾病Ⅳ～Ⅴ期时出现频率较早期明显下降，用药符合其适用范围，且所有患者均未出现肝功能损害、乳酸酸中毒等不良反应，表明二甲双胍作为糖尿病肾病患者降糖药物使用较为安全，但由于本研究并未评估患者的肾小球滤过率(eGFR)，故在严重肾功能不全时用药仍需慎重。α-糖苷酶抑制剂如阿卡波糖主要是通过抑制碳水化合物在小肠上端的吸收而降低餐后血糖，没有活性成分是通过肾脏排泄的，故几乎不会引起低血糖[11]，且由于胃肠道吸收率较小、全身不良反应较少而较受欢迎，推荐用于Ⅰ～Ⅲ期的糖尿病肾病患者，国际肾脏病指南中建议终末期肾病患者禁用此类药物，因其在糖尿病肾病透析患者中缺乏长期的临床试验研究[12]。本次研究显示，α-糖苷酶抑制剂在我院糖尿病肾病患者口服降糖药物中为首要选择，且随着糖尿病肾病分期的增加出现频次逐渐降低，但频率增高。结合终末期肾病口服降糖药物频率整体降低的情况，分析其可能为早期糖尿病肾病在口服降糖药物上选择较多且病例基数较大所致，也可能与临床医生在用药选择时更倾向于选择常用降糖药而未考虑其适用原则有关。

二甲双胍、阿卡波糖与瑞格列奈均为降糖一线用药，二甲双胍可有效降低糖化血红蛋白(HbA1c)，改善患者对胰岛素的敏感性，提高葡萄糖使用效率。阿卡波糖通过延缓碳水化合物的吸收，有效控制患者餐后糖异生现象，抑制葡萄糖苷酶活性，发挥降糖作用。两者联合用药具有协同作用，增强降糖效果，改善预后，不良反应较少[13]。既往研究[14-16]也显示，二甲双胍联合阿卡波糖可能通过降低机体炎症反应及氧化应激反应而延缓糖尿病肾病进展。瑞格列奈可高选择性地阻断胰岛细胞上的K-ATP通道，开放电压门控钙通道，快速促进胰岛素分泌，从而降低血糖，具有见效快、效率高等优点，但其降糖迅速，易出现低血糖反应，使血糖波动风险增高，血糖波动幅度增加又会通过加快肾小管细胞增殖速度，诱导炎症因子表达水平增高而加重肾损害[17]。而单用阿卡波糖降糖的低血糖发生率为0，故两者联合用于降糖具有“削峰去谷”的特点，可减少患者血糖波动[18]。可见，阿卡波糖联合瑞格列奈用于糖尿病肾病患者可降低由血糖波动所致的肾损害，延缓肾病进展。

综上所述，2型糖尿病肾病患者口服降糖药物主要以α-糖苷酶抑制剂及双胍类为主，在不同肾病分期中用药有所不同。联合用药主要以阿卡波糖联合二甲双胍或瑞格列奈为主，两药联合可能会通过一定的协同机制延缓肾病进展，具体机制有待进一步研究。本次研究为2型糖尿病肾病口服降糖药临床用药提供一定的参考，但仅挖掘单个中心数据存在一定局限性，有待进一步整合多中心数据进行深入挖掘研究。