125I粒子气管支架与普通气管支架治疗食管癌所致恶性气道梗阻的对照研究

王 勇，陆 建，陈 荔，朱光宇，郭金和

食管癌是我国常见的恶性肿瘤，发病率居第6位，死亡率第4[1]。晚期食管癌常通过直接浸润或淋巴结转移累及中央气道，造成恶性气道狭窄，导致患者出现不同程度的呼吸困难、一般状况恶化甚至窒息死亡[2-3]。根据指南规定，食管癌一旦侵及气管，此类患者即失去根治性手术切除机会，只能接受激光治疗、高频电刀、氩等离子凝固体、冷冻、光动力治疗、近距离治疗等姑息性治疗手段[3-5]。

支架置入治疗恶性气道狭窄安全、有效，可迅速开通狭窄的气管，缓解呼吸困难症状[6]。然而，肿瘤组织可通过支架网眼浸润或蔓延至支架两端，逐渐发展为支架再狭窄，发生率5%～45%[7-9]。既往有研究报道在支架置入术后联合外放疗，可一定程度上延长患者生存时间[10-12]。但37%患者因难以耐受并发症而无法完成整个疗程，且超过三分之一的患者最终会因肿瘤进展死于窒息[11]。125I粒子支架已成功用于晚期食管癌所致吞咽困难的治疗[13-15]。多中心随机对照研究证实其可有效抑制支架术后再狭窄，延长患者总生存时间。前期动物实验证实125I粒子气管支架置入技术可行、安全[16]。单中心随机对照研究证实125I粒子气管支架可有效治疗主要由肺癌所致的气道恶性狭窄[17]。本研究拟比较125I粒子气管支架与普通气管支架治疗食管癌所致恶性气道狭窄的有效性。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2014年1月至2018年1月收治的食管癌所致恶性气道狭窄行支架置入的患者资料。纳入条件包括：①18～80周岁；②经病理证实食管癌所致的外压型或混合型气管狭窄；③狭窄位置位于主支气管或左/右支气管；④呼吸困难Hough-JonesⅢ～Ⅳ级[7]。排除条件包括：①良性气道狭窄；②存在气管穿孔；③既往接受过外放疗、支架置入。依据以上标准，共计筛选出46例患者，其中接受125I粒子支架置入治疗的24例，接受普通支架置入的22例。两组患者的主要基线资料如表1所示。

1.2 方法

1.2.1 支架置入 术前常规进行支气管镜检查，以评估气道狭窄程度。两组患者接受置入的支架均来自于南京微创医学科技股份有限公司。支架形状包括“L”型、“I”型、“Y”型。其中气管粒子支架表面携带有可装载125I放射性粒子的粒子仓（6.0 mm×1.3 mm）。粒子选用原子高科股份有限公司生产的6711型125I密封粒子，半衰期59.4 d，软组织半值层17 mm，主要能量来自35.5 keV γ射线。所需粒子活度、数目、分布依据术前治疗计划系统（TPS，北京启麟科技有限公司）。

表1 两组患者基线特征

术中在DSA引导下，全麻后将留置0.035英寸导丝的支架输送系统经气管插管套管置入到预定位置，完全覆盖狭窄段后回撤外套管，释放支架，随即撤出支架输送装置（“L”型、“I”型）。“Y”型气管粒子支架输送系统需留置2根0.035英寸导丝，同时进入左右支气管，回撤输送系统外套管至支架左右支分叉处，沿导丝进入左右支气管后释放。普通支架组的支架置入过程，除粒子安装外，其余与粒子支架步骤相同。

支架置入术后1周，患者常规雾化吸入布地奈德（4 000 U），地塞米松（10 mg）和异丙托溴铵（500 μg）。125I粒子支架组患者术后的放射防护措施依据国际放射防护委员会相关标准[18]。术者在置入过程中穿戴铅衣、铅围脖、铅手套和铅眼镜。所有接受粒子支架置入的患者安置于粒子专用防护病房。陪伴家属与患者保持1米的安全距离。

1.2.2 随访 所有患者在支架置入术后3 d接受支气管镜检查，以评估支架在位和扩张状况。随访人员每月通过电话随访患者一般状况。所有患者在接受治疗后，每月及出现呼吸困难症状时进行影像学检查和实验室检查。随访项目包括气管狭窄相关症状，实验室检查（白细胞、免疫球蛋白），增强CT检查。其中接受125I粒子支架置入的患者术后第1及第3个月接受SPECT检查。

1.2.3 疗效及不良反应评价标准 主要分析指标为总生存时间（OS），次要指标为技术成功率、症状缓解、安全性。OS定义为自患者接受支架置入至死亡或末次随访的时间间隔。狭窄程度根据横断面CT图像分为5级：1、2、3、4级分别为25%、50%、75%、90%程度狭窄，5级为完全闭塞[19]。技术成功率定义为支架成功置入目标位置，并扩张完全。相关不良反应和并发症的评估和分级参照通用不良事件术语标准4.0版（Common Terminology Criteria Adverse Events Version 4.0，CTCAE V4.0）。125I粒子支架可能的相关并发症包括白细胞减少，免疫球蛋白IgA、IgG、IgM下降,放射性粒子移位等。白细胞减少定义为外周血白细胞计数＜4 000/mm3。125I粒子移位定义为通过X线平片、CT或SPECT发现在非靶区出现粒子影像或放射性浓聚。

1.3 统计学分析

分类变量以频数和百分比表示，连续变量采用均数±标准差或中位数［95%置信区间（CI）］表示。性别、体力状况评分（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）、病变位置、狭窄程度和呼吸困难采用秩和检验。年龄和实验室检查采用独立样本t检验。组内实验室检查及ECOG评分术前及术后的比较采用秩和检验。两组之间的术前、术后差异比较采用曼-惠特尼检验。并发症分析采用Fisher精确检验。采用Kaplan-Meier生存曲线分析患者的生存时间。P＜0.05认为差异具有统计学意义。所有分析均基于SPSS19.0软件。

2 结果

2.1 一般结果

两组支架初次置入成功率均为100%（图1）。125I粒子支架组共计置入“I”型支架5枚、“L”型13枚、“Y”型6枚；普通支架组共计置入“I”型支架7枚、“L”型8枚、“Y”型7枚。参考点（125I粒子表面10 mm处）周边匹配剂量（matched peripheral dose，MPD）范围为35～45 Gy。两组患者的ECOG评分在支架植入术后3 d均显著下降（表2）。组内术前、术后及两组之间的白细胞和免疫球蛋白计数均无明显差异（表2）。125I粒子支架组有5例肺不张患者（83.3%）完全缓解，1例（16.7%）部分缓解。普通支架组有6例肺不张患者（85.7%）完全缓解，1例（14.3%）部分缓解。支架置入术后，125I粒子支架组2例患者接受化疗；普通支架组2例接受外放疗，1例接受化疗。

表2 两组患者实验室检查结果

2.2 主要终点结果

截至随访终点，38例患者死亡（125I粒子支架组19例，普通支架组19例），中位随访时间155 d（全距，15～270 d）。125I粒子支架组30 d病死率为4.2%，普通支架组为4.5%（P=0.733）。125I粒子支架组患者中位生存时间为156 d（95%CI: 66，140），普通支架组中位生存时间为103 d（95%CI：125，187）（P=0.005）。125I粒子支架组患者术后3个月和6个月生存率分别为65.6%和44.1%，普通支架组患者术后3个月和6个月生存率分别为40.7%和5.8%（P=0.005）（图2）。125I粒子支架组2例患者死于咯血、2例死于肺部感染、15例死于多器官功能衰竭；普通支架组1例患者死于咯血、4例死于肺部感染、14例死于多脏器功能衰竭。

图1 支架置入过程示意

2.3 次要终点结果

两组患者的气管狭窄程度在支架置入术后均明显缓解。术后3 d，气管镜检查显示所有支架均完全释放且无移位，125I粒子支架组患者的平均狭窄程度由3.00下降到0.95（P＜0.001），普通支架组由3.13下降到0.96（P＜0.001）。125I粒子支架组支架再狭窄率为16.7%（4/24），普通支架组为40.1%（9/22）（P=0.067）。出现再狭窄的患者中有8例（125I粒子支架组3例，普通支架组5例）接受2次支架置入，均为普通支架。5例患者（125I粒子支架组1例，普通支架组4例）由于一般状况差或主观拒绝未行2次支架置入。

图2 生存曲线

两组总体并发症发生率分别为50.0%和59.1%（P=0.374），其中CTCAE≥3级并发症发生率分别为20.8%和27.3%（P=0.434）。125I粒子支架组观察到的3级以上并发症包括3例肺部感染、2例咯血。普通支架组观察到的3级以上并发症包括1例气管食管瘘，2例肺部感染、3例咯血（表3）。125I粒子支架置入过程未出现125I粒子丢失或移位，术后SPECT随访未发现125I粒子移位。

表3 两组并发症发生情况比较

3 讨论

晚期食管癌患者一经合并恶性气道狭窄，无法行根治性治疗，生存质量极低、生存时间亦极短[5]。系统化疗是食管癌合并气道狭窄患者的标准治疗手段，但由于一般状况太差，患者往往难以耐受化疗，且化疗无法立即开通狭窄气道、快速缓解呼吸困难症状[20]。尽管外放疗有助于缓解症状，但起效迟缓且远期疗效不明确。此外，外放疗还可能造成水肿从而加重气道狭窄[11]。相比之下，自膨式金属支架置入可以快速开通气道、缓解呼吸困难[6]。但因普通支架无法控制肿瘤生长，术后3个月内再狭窄率高达24%[7]，且无法有效延长患者生存时间[21]。国内学者设计出可携带125I粒子支架，成功应用于晚期食管癌、恶性胆道梗阻、门静脉癌栓的治疗[13-15，22-23]。理论上，该放射性支架具备同时开通腔道和近距离治疗肿瘤的双重作用[24-25]。

本研究中，125I粒子支架置入成功率100%，且未发现125I粒子丢失或移位。所有粒子支架在置入术后3 d均完全扩张，两组的平均狭窄程度在术后均得到明显缓解，术后SPECT检查未发现粒子移位。以上结果证明该气管125I粒子支架结构设计合理，置入技术可行，可快速缓解患者呼吸困难症状。

既往有研究报道在支架置入后联合外放疗治疗不可切除恶性气道狭窄，但中位生存时间仅3.44个月[11]。本研究中，粒子支架组患者的中位生存时间为156 d，显著长于普通支架组的103 d，也优于既往文献报道数据[3，26-27]。这可能是因为支架所载放射性125I粒子可以有效抑制肿瘤生长，降低支架再狭窄率有关。

长期低剂量率照射可能导致白细胞和免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）减少[28-29]。而本研究中白细胞计数和免疫球蛋白水平在术后未出现明显下降。这可能是因为不同的放射性核素、照射技术会导致不同程度的组织反应[30]。两组3级以上严重并发症发生率相当，表明125I粒子支架并未增加治疗相关不良反应。

综上所述，125I粒子气管支架置入治疗食管癌所致恶性气道狭窄技术可行、安全，相较于普通气管支架能延长患者总生存时间。本研究的不足之处在于回顾性分析、样本量较小，需进行大样本的、前瞻性、随机、对照研究进一步证实125I粒子支架治疗食管癌所致恶性气道狭窄的确切疗效。