膈下肝癌经肝动脉化疗栓塞联合射频消融的临床疗效分析

石 钦，周 晨，刘家成，钱 坤，刘一鸣，宋松林，郑传胜，熊 斌

膈下肝癌因毗邻膈肌、肺、心脏等重要脏器，是局部治疗的难点之一。RFA作为原发性和继发性肝脏恶性肿瘤的局部有效治疗方法，具有微创、耗时短、费用低等特点，联合B超和CT影像引导可有效避免严重并发症的发生，提高靶向穿刺精准性[1]。尽管如此，治疗不完全和局部肿瘤进展仍然是其主要限制[2]。TACE是中晚期肝癌患者的首选治疗方案，不仅可促进肿瘤坏死而显著缩小病灶范围，而且可因碘油沉积而使肝癌在CT图像上显示更佳，从而提高RFA的疗效，弥补其不足[3-4]。本研究旨在评估经TACE联合RFA治疗膈下肝癌的安全性与有效性。

1 材料与方法

1.1 材料

2回顾性分析2014年3月至2018年11月在我科进行治疗的55例膈下肝癌患者61处病灶，患者基线特征如表1所示。

1.1.1 纳入标准 ①符合病理或临床诊断标准诊断为肝癌患者，无论是否接受过手术切除或介入治疗；② Child-Pugh分级A级或B级；③未合并门脉癌栓或肝外转移；④肾功能、心脏功能基本正常；⑤影像学诊断至少有1枚肿瘤结节靠近膈肌且距离≤5mm；⑥所有患者术前签署知情同意书。

1.1.2 排除标准 ①影像学上未发现靠近膈肌的肿瘤结节；②肝肾心功能差；③凝血功能异常无法纠正；④ECOG评分≥2；⑤合并其他严重疾病，无法配合治疗。

1.1.3 仪器设备 数字减影血管造影系统（DSA）：采用德国SIEMENS AG公司生产的Artis zee ceiling型数字减影血管造影X线机。射频消融系统：采用美国Rita公司生产的射频消融系统，射频电极针规格为14 G Rita多极或16 G Rita单极。CT设备使用Siemens somaton sensation 16排螺旋CT。超声仪器采用Siemens Acuson X300超声。

1.2 方法

1.2.1 治疗经过 纳入的55例61处膈下肝癌患者均先进行TACE治疗，经过1～4周后行RFA治疗，在进行本次TACE联合RFA治疗期间未接受其他介入和手术治疗。所有患者术前查血生化、肝肾功能、凝血功能、肿瘤标志物、CT或MRI增强，并签署了知情同意书。

1.2.2 TACE治疗方法 消毒铺巾，局麻下采用Seldinger技术穿刺右侧股动脉，引入5 F Yashiro及微导管至腹腔干、肝左右动脉、肠系膜上动脉，注入造影剂行动脉造影，DSA摄影。明确病灶位置和大小后，经同轴微导管超选择置于膈下肝癌病灶主要供血动脉进行栓塞治疗，栓塞材料均选择碘化油和化疗药物（如表阿霉素）混悬液，联合适量粒径300～500μm或500～700μm明胶海绵进行栓塞。术毕造影显示肿瘤病灶栓塞效果满意。

1.2.3 RFA治疗方法 术前给予患者静脉滴注氟比洛芬酯或地佐辛，用1%利多卡因从皮肤至肝被膜进行充分局麻，经多普勒超声进行定位引导，确定穿刺部位，将14 G Rita多极或16 G Rita单极RFA针穿刺入膈下肝肿瘤病灶；达肿瘤部位后，经CT引导下调整消融针在肿瘤内的确切部位，以便纠正因超声单切面引导而造成的偏移，同时设定消融范围和消融时间，开始进行消融治疗；在CT引导下多次调整消融部位以覆盖肿瘤并进行安全范围内的整体消融。术毕复查CT增强或超声造影见消融效果满意，拔针行针道消融，包扎伤口。术中患者出现的疼痛，通过加入适量利多卡因与0.9%NaCl溶液1:1稀释液经进水孔对肿瘤病灶进行灌注，必要时给予吗啡肌内注射，以缓解患者疼痛。

1.2.4 术后处理及随访复查 术后观察3～7 d，进行水化、抗感染及护肝治疗。术后1个月内复查血生化及肝肾凝功能，并在1～3个月内复查肿瘤标志物以及CT或MRI增强，以后每3个月复查1次。疗效评价标准视CT或MRI增强来判断病变范围变化、是否出现新的肿瘤病灶以及原有病灶是否出现强化作为依据，并根据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）来综合判断疗效[5]。

1.3 统计学方法

数据分析采用IBM SPSS Statistics 24统计软件，计量资料以均数±标准差（x±s）表示。治疗前后血生化及肝功能、AFP变化采用配对t检验；采用Kaplan-Meier生存曲线分析患者生存时间；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效及并发症

55例肝癌患者共61处膈下病灶术后临床症状均得到缓解，肝区不适有所好转。其中术后17例出现腹痛腹胀不适，9例出现恶心呕吐反应，给予对症治疗后均消失。4例在1年后出现门脉癌栓，给予D-TACE联合门脉125I粒子植入治疗后有所好转，2例在1年后出现骨转移，1例在1年后出现腹腔多发转移，余未发现其他远处转移。

2.2 血液指标变化

比较发现，治疗后1个月内的肝功能及血生化指标与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05），说明TACE联合RFA治疗策略对患者的肝功能并无影响，但治疗前后AFP明显下降，差异具有统计学意义（t=3.277, P＜0.05）。见表2。

表2 患者治疗前后血生化及肝功能比较

2.3 术后肿瘤反应

55例肝癌患者61处膈下病灶在RFA术后2～3个月均经CT或MRI增强来评估病灶治疗情况，根据mRECIST评价标准进行评价，其中30处病灶（49.2%）完全缓解（CR），24处病灶（39.3%）部分缓解（PR），7处病灶（11.5%）疾病稳定（SD），无病灶疾病进展（PD）。客观反应率（ORR）为88.5%，疾病控制率（DCR）为100%，所有患者均获益。图1示膈下肝癌经TACE联合RFA治疗前后表现。

图1 膈下肝癌治疗前后表现

2.4 生存率

术后6个月随访中1例患者死于消化道出血，其余患者均存活，术后6个月死亡1例生存率为98.2%（54/55）；术后1年随访中另有4例患者死亡，3例死于肿瘤进展，1例因腹腔多发转移死亡，术后1年生存率为90.9%（50/55）；术后随访2年、3年患者生存率分别为80.0%（44/55）、72.7%（40/55），如图2所示。

图2 膈下肝癌患者生存曲线

3 讨论

已有多篇文献报道[6-8]，TACE联合RFA治疗肝癌在控制肿瘤进展和改善患者生存方面优于单一的TACE或RFA治疗。膈下病灶≤5 cm肝癌的RFA有一定难度，因距离膈肌、心肺等重要脏器较近，且病灶小，定位穿刺较为困难，B超联合CT双导向射频消融可以克服这一难题，CT引导可以弥补B超因肺和肋骨引起的声窗限制，B超可以直接指引穿刺针的走向，从而显著提高穿刺精准性。本次研究中45处膈下病灶≤5 cm肝癌患者均采用B超和CT双导向进行RFA，穿刺过程中均准确进入病灶，术中未出现严重并发症。

单一RFA治疗容易出现消融不彻底、局部肿瘤进展反应或并发症的发生[2，9]。Morimoto等[10]和Peng等[11]指出，对于不能手术切除的单发或多发肝癌，联合TACE治疗效果更好。其优势主要在于：①TACE是肝癌非手术治疗的主要方式，通过对肿瘤病灶进行化疗药物灌注，并对肿瘤供血动脉进行栓塞，抑制肿瘤生长进展，从而引起肿瘤坏死而缩小病灶范围；②因TACE治疗方式仍以碘油为主，故膈下病灶碘油沉积可为CT引导下RFA作图像引导，提高穿刺精准性；③由于碘油在病灶的沉积，可增强RFA的热传导效应，从而提高疗效；④TACE联合RFA治疗膈下肝癌，可减小因RFA热效应对周围重要脏器的损伤，避免严重并发症的发生。

随访期间，61处病灶中49.2%达到CR，39.3%达到PR，11.5%处于SD，无PD出现，ORR为88.5%，DCR为100%，所有患者均获益。经TACE联合RFA治疗后6个月生存率98.2%，治疗后1年、2年、3年患者生存率分别为90.9%、80.0%、72.7%。在随访过程中发现肿瘤复发及进展的患者均采取治疗措施。其中，治疗后6例患者因肿瘤复发而再次进行TACE联合RFA的，经治疗后病灶控制较好，且无严重并发症出现。4例在1年后出现门脉癌栓，采用D-TACE联合门脉125I粒子植入治疗后有所好转，术中无严重并发症出现。

以往有文献报道RFA术中患者出现疼痛[12]，术中疼痛会影响患者屏气时射频针的刺入，从而导致穿刺偏移而损伤周围脏器，引起严重并发症，因此镇痛也是RFA治疗的一大关键。Yokoyama等[13]报道了瑞芬太尼连续静脉给药对于RFA术中疼痛的缓解效果。为了有效缓解患者在消融治疗过程中的疼痛，我们在术前预先给予患者静脉滴注氟比洛芬酯或地佐辛，用1%利多卡因从皮肤至肝被膜进行局麻，术中将利多卡因和0.9%NaCl溶液进行1:1稀释，将适量利多卡因稀释液通过射频针的进水孔对肿瘤病灶缓慢灌注，若患者疼痛仍未缓解，则给予吗啡肌内注射。这种镇痛方式镇痛效果显著，患者在术中均未诉肝区有明显疼痛反应。

目前对于不可切除的膈下肝癌治疗尚无统一的安全有效方法。有文献报道，只要具备娴熟的操作技能和丰富经验，膈下肝癌RFA的治疗结果与其他部位肝癌并无显著差异[14-15]。以往有报道125I放射性粒子联合TACE序贯RFA治疗包膜下肝癌[16]，但其对于膈下肝癌的治疗效果还有待大样本数据的验证。本次研究中仍有一些不足，如没有比较有无肝硬化背景的膈下肝癌患者治疗获益情况。目前还有新的治疗方法有待进一步研究，比如出现多种新型栓塞材料如载药微球，可显著提高肝癌患者生存率[17]，是否可以通过提高TACE疗效，继而联合RFA治疗膈下肝癌患者使其获益更大还有待研究；膈下肝癌患者在进行RFA过程中，由于病灶与周围脏器距离较近，射频针不能距离膈肌过近以免损伤脏器，因而容易出现治疗不完全，若对肿瘤病灶的安全消融部分进行热消融来杀伤肿瘤细胞，剩余部分能否通过碘油的热传导效应达到周围未消融区域肿瘤坏死，还有待进一步研究来证明。

总之，TACE联合RFA治疗膈下肝癌是安全、有效的，两者可以互相弥补不足，能显著控制肿瘤发展，延长患者生存率，避免术后严重并发症的发生，是临床上疗效显著的治疗方法。