托伐普坦与传统利尿剂对伴低钠血症肝硬化腹水的疗效比较

韩鲸璟，孙长宇，康艳楠，何佳倩，郑利民

(1.郑州大学第一附属医院 感染性疾病科，河南 郑州 450000；2.中山大学 生命科学学院，广东 广州 510060)

肝硬化发生在慢性肝病终末期，腹水是肝硬化失代偿期患者的常见并发症，也是肝病性水肿最主要的表现，是由门静脉高压导致机体病理生理功能紊乱而形成的，其机制尚未完全阐明，与内脏及全身血管扩张，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活，下丘脑-垂体-肾上腺轴激活相关[1]。因水钠调节相关激素代谢紊乱，肝硬化患者常合并稀释性低钠血症。失代偿性肝硬化是一种进行性疾病，即使是短期症状改善，最终仍有可能发生腹水失控。临床上醛固酮拮抗剂和袢利尿剂常用于控制肝硬化所致钠水潴留，改善腹水，但并不总能缓解腹胀、下肢水肿、呼吸困难等症状。托伐普坦是一种新型非肽类选择性血管加压素V2受体拮抗剂，可在不明显影响肾小管钠、钾排泄的情况下增加游离水排出。本研究旨在探讨托伐普坦与传统利尿剂对伴低钠血症肝硬化腹水患者的疗效差异。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取郑州大学第一附属医院2018年5月至2019年5月收治的100例合并低钠血症的肝硬化腹水患者，并排除合并感染、恶性肿瘤、肝性脑病、严重的肾功能损害、对本组所用药物过敏者，采用随机数表法分为托伐普坦组和传统利尿剂组，各50例。所有患者及家属均签署知情同意书，本研究符合郑州大学第一附属医院医学伦理委员会的相关制度。传统利尿剂组：男28例，女22例；年龄为39～70岁，平均(56.1±6.6)岁；病因为乙型肝炎肝硬化32例，丙型肝炎肝硬化11例，酒精性肝炎肝硬化7例。托伐普坦组：男24例，女26例；年龄为40～69岁，平均(55.6±9.3)岁；病因为乙型肝炎肝硬化33例，丙型肝炎肝硬化12例，酒精性肝炎肝硬化5例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法给予两组对症治疗、常规保肝治疗，托伐普坦组口服托伐普坦(苏麦卡浙江大冢制药有限公司，国药准字H20110115)，每次15 mg，每日1次。传统利尿剂组口服呋塞米(上海朝晖药业有限公司，国药准字H31021074)，每次80 mg，螺内酯(杭州民生药业有限公司，国药准字H330200709)，每次100 mg，每日1次，连续给药2周。试验期间未应用白蛋白、血浆等血制品。

1.3 观察指标统计治疗前和治疗2周后血钠、血钾、腹围、腹水深度、体质量、血肌酐、血压指标及治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1 血清电解质治疗前托伐普坦组和传统利尿剂组血钠、血钾浓度差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后托伐普坦组血钠水平高于本组基础值，且高于传统利尿剂组，差异有统计学意义(均P<0.05)。治疗后托伐普坦组血钾浓度与传统利尿剂组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血钠、血钾浓度比较

注：与同组治疗前比较，aP<0.05。

2.2 腹围、腹水深度治疗前托伐普坦组和传统利尿剂组腹围、腹水深度、体质量差异无统计学意义(均P>0.05)，治疗后托伐普坦组腹围、腹水深度、体质量较传统利尿剂组下降，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后腹围、腹水深度、体质量比较

注：与同组治疗前比较，aP<0.05。

2.3 肾功能治疗前后托伐普坦组血肌酐与传统利尿剂组比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血肌酐比较

2.4 血压治疗前后托伐普坦组收缩压及舒张压与传统利尿剂组比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后收缩压、舒张压比较

2.5 不良反应托伐普坦组出现口干5例，未出现高钠血症，传统利尿药组出现口干4例，两组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。通过适当饮水不良反应均减轻，没有因不良反应而导致停药者。

3 讨论

在失代偿情况下，肝硬化患者易出现腹水，其形成与多种因素相关[2-3]，门静脉高压、淋巴回流的增加和低蛋白血症是腹水形成的始动因素。同时，肝硬化时动脉充盈不足导致血管紧张素释放[4-5]，RAAS系统过度激活导致集合管对水的重吸收增加，常合并稀释性低钠血症，引起难治性腹水，提示预后不良[6]。

临床上，肝硬化腹水治疗多采用利尿剂醛固酮拮抗剂联合袢利尿剂、腹腔闭式引流、经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)[7-8]，但传统利尿剂，尤其是呋塞米，可促进电解质排泄，降低血清钠水平，诱发和加重低血钠症发生。一方面呋塞米诱发和加重低钠血症等药物不良反应，剂量不易增加[9]。另一方面，呋塞米需与血清白蛋白高度结合发挥利尿作用，而终末期肝病患者血清白蛋白水平降低，在肝硬化患者中呋塞米的利尿作用也下降[10]，单纯使用传统利尿剂不足以改善肝病性水肿。约60%肝硬化腹水患者存在不同程度的等容量或高容量低钠血症，高渗盐水虽可快速纠正低钠血症，但本身会导致更多的水钠潴留，而且血清钠水平过快升高可导致渗透性脱髓鞘综合征和脑血管系统损伤，故一般不推荐使用高渗盐水溶液纠正低钠血症。

新型利尿剂托伐普坦作为高血容量型低钠血症患者的治疗选择[11-12]，可增加游离水排泄，减轻腹水所致腹胀症状，且血清钠浓度呈剂量依赖性增加[13]。本研究中患者经治疗2周后托伐普坦组腹水深度及腹围较传统利尿剂组明显下降，说明腹水量下降有助于改善患者生活质量。托伐普坦为血管紧张素V2受体抑制剂，可阻止水通道蛋白2进入集合管的顶端细胞膜，维持正常肾灌注，使其增加游离水的排出，且不会激活交感神经系统及RAAS系统，因为其在不改变电解质排泄总水平的情况下诱导无电解质水的排泄[14]。托伐普坦可明显减轻水钠潴留，使血清钠水平升高，这是失代偿期肝硬化患者难治性腹水的理想治疗方法，可改善难治性腹水所表现的腹胀等相关症状，避免早期侵入性或住院治疗[12]。

与传统利尿剂不同，托伐普坦作用于肾集合管的血管侧，其作用不受肾小球滤过率降低的影响，因此，肾功能受损并不影响托伐普坦的治疗效果[15]，同时托伐普坦可延迟终末期肾病的发生，建议尽早开始使用托伐普坦，不仅可以提高其疗效，且可以保护肾功能，改善预后[16]。高钠血症是托伐普坦的主要不良反应。与传统治疗相比，托伐普坦虽可延长疾病进展的时间，但失代偿性肝硬化是一种进行性不可逆性疾病，托伐普坦的作用有限。

总之，与传统利尿剂治疗肝硬化腹水相比，托伐普坦能更好地控制难治性腹水，改善低钠血症，提高生活质量。但本研究病例追踪时间短，长期应用托伐普坦治疗肝硬化腹水患者的安全性及疗效仍需大样本研究验证。