单用他克莫司治疗特发性膜性肾病的临床分析

胡晓雨，王刘伟，杨自君，郭艳红，唐琳

(郑州大学第一附属医院 肾内科，河南 郑州 450052)

特发性膜性肾病(Idiopathic membranous nephropathy，IMN)是成人肾病综合征最常见的病理类型之一[1]，其预后差异较大，40%～50%有持续大量蛋白尿的患者将在10 a后发展为终末期肾脏病[2]。2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南建议，对于有免疫抑制剂应用指征的IMN患者，糖皮质激素联合烷化剂可作为一线治疗方案(1B)[3]。但是，烷化剂同时存在骨髓抑制、性腺损害、出血性膀胱炎等严重副作用，限制了其临床应用。他克莫司作为一种新型的钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitors，CNIs)，通过抑制T细胞内钙依赖性信号传导途径，阻断T细胞淋巴因子转录，抑制T细胞活化和增殖，从而起到免疫抑制作用，减少蛋白尿。近年来多项随机对照研究表明，糖皮质激素联合他克莫司在减少IMN患者蛋白尿方面疗效确切[4-6]，但是长期口服糖皮质激素亦存在股骨头坏死、类固醇性糖尿病、中心性肥胖等副作用。2007年，Praga等[7]的随机对照研究首次证实，单用他克莫司方案可以显著降低IMN患者的蛋白尿。但该研究应用保守治疗方案作为对照组，未与经典的糖皮质激素联合烷化剂方案对比。本文拟通过与糖皮质激素联合口服环磷酰胺方案对比，观察单用他克莫司治疗IMN的有效性及安全性。

1 资料和方法

1.1 研究对象选取2016年6月至2018年6月于郑州大学第一附属医院肾内科住院治疗的IMN患者。纳入标准：(1)年龄18～75岁；(2)肾活检病理确诊为IMN；(3)临床表现为肾病综合征，24小时尿蛋白定量大于3.5 g，血清白蛋白小于30 g·L-1；(4)应用单用他克莫司或者糖皮质激素联合环磷酰胺方案治疗；(5)初始治疗时血清肌酐在正常范围；(6)规律随访，临床资料完整。排除标准：(1)肾穿刺前6个月内接受过糖皮质激素和免疫抑制剂治疗；(2)继发性因素所致的膜性肾病，如系统性红斑狼疮、药物、肿瘤；(3)有严重的合并症，如乙肝、丙肝、肿瘤、糖尿病；(4)有严重的并发症，如血栓栓塞、感染等。最终纳入51例患者，根据初始治疗方案分为两组：他克莫司(TAC)组34例，环磷酰胺(CTX)组17例。

1.2 治疗方法TAC组给予他克莫司治疗起始剂量为0.05 mg·kg-1·d-1，分2次间隔12 h口服，6个月内血药浓度的目标范围为5～10 ng·mL-1；6个月后若已达到缓解状态，则降低血药浓度目标范围为4～8 ng·mL-1。CTX组给予口服环磷酰胺100 mg·d-1，累积剂量为8～12 g，同时口服泼尼松片0.5 mg·kg-1·d-1，8周后根据患者病情开始每4～8周减量5 mg。两组患者的血压控制目标均为125/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，给予未达目标的患者血管紧张素受体拮抗剂或钙通道阻滞剂控制血压。给予水肿严重的患者抗凝药物及利尿剂，给予伴有高脂血症的患者他汀类降脂药物。所有患者接受治疗至少12个月。

1.3 观察指标收集患者初次就诊时的临床资料，包括性别、年龄、膜性肾病分期、收缩压、舒张压、全血细胞计数、血清肌酐、血尿酸、空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇、血清白蛋白、24小时尿蛋白定量、抗磷脂酶A2受体抗体定量等。收集每次随访时的血清白蛋白、24小时尿蛋白定量、血清肌酐、他克莫司血药浓度，同时记录不良反应，如血糖升高、血压升高、肾功能损害、感染等。

1.4 疗效判断根据2012年改善全球肾脏病预后组织指南制定疗效判定标准。(1)完全缓解(CR)：24小时尿蛋白定量<0.3 g，肾功能正常，血清白蛋白>35 g·L-1。(2)部分缓解(PR)：24小时尿蛋白定量>0.3 g，但<3.5 g，且24小时尿蛋白定量比基线水平下降>50%，血清白蛋白正常或升高，肾功能稳定。(3)无效(NR)：未达到上述标准，或因严重不良反应终止该方案治疗。(4)总缓解(TR)：完全缓解(CR)和部分缓解(PR)。(5)复发：已经获得完全缓解或者部分缓解的患者，24小时尿蛋白定量再次大于3.5 g。

2 结果

2.1 两组患者基线临床资料比较两组患者基线时的一般资料、实验室指标、病理分期等差异无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 两组患者基线临床资料比较

注：1 mm Hg=0.133 kPa。

2.2 两组患者治疗缓解率比较在每个随访时间点，两组患者的总缓解率差异无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗缓解率比较

注：CR—完全缓解；PR—部分缓解；TR—总缓解；TR率—总缓解率。

2.3 两组患者治疗前后临床指标变化多因素方差分析表明，随着时间变化，两组患者24小时尿蛋白定量下降，差异有统计学意义(P<0.01)，且时间和组别之间不存在交互作用，即随着时间变化，两种治疗方法对于24小时尿蛋白定量影响的差异无统计学意义(P=0.075)。在随访1、2个月时，TAC组24小时尿蛋白定量较CTX组更低，差异有统计学意义(P<0.05)，但在随访3～12个月时，两组间差异无统计学意义(均P>0.05)。见表3。

表3 两组患者24小时尿蛋白定量变化

注：处理因素主效应，F=2.703，P=0.107；时间因素主效应，F=20.613，P<0.01；两者无交互作用，F=1.966，P=0.075；两组患者24小时尿蛋白定量比较，aP<0.05。

不满足球形分布而进行多因素方差分析结果表明，随着时间变化，两组患者血清白蛋白水平升高，差异有统计学意义(P<0.01)，且时间和组别之间不存在交互作用，即随着时间变化，两种治疗方法对于白蛋白水平影响的差异无统计学意义(P=0.325)。在每个随访时间点，两组患者血清白蛋白的差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表4。

表4 两组患者血清白蛋白水平变化

注：处理因素主效应，F=1.002，P=0.322；时间因素主效应，F=28.438，P<0.01；两者无交互作用，F=1.195，P=0.325。

2.4 两组患者不良反应比较两组均无进展为终末期肾脏病的患者。每例患者可能发生不止一种不良反应。TAC组有11例患者发生13起不良反应，包括4起肾功能损伤、2起糖耐量异常、3起感染、3起肢体震颤、1起消化道症状。CTX组有11例患者发生14起不良反应，包括3起白细胞下降、2起转氨酶升高、2起糖耐量异常、4起感染、3起消化道症状。两组患者各种不良反应发生率的差异无统计学意义(均P>0.05)。CTX组不良反应总发生率高于TAC组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者不良反应对比[n(%)]

注：a采用Fisher确切概率法。

2.5 两组复发情况比较随访过程中，TAC组有4例患者复发，复发率为11.8%，其中3例患者在他克莫司减量后复发，1例患者在他克莫司有效浓度范围时复发；CTX组有1例患者获得部分缓解后复发，其复发率为5.9%。

3 讨论

2002年，Debiec等[8]发现IMN为自身抗体介导的肾小球足细胞损伤。2009年，发表于新英格兰杂志的一项研究提出，正常足细胞表面存在M型磷脂酶A2受体(phospholipase A2 receptor，PLA2R)，而IMN患者的血清中可以检测到针对PLA2R的自身抗体[9]。这项发现进一步阐明了IMN的发病机制，为免疫抑制剂的应用提供了坚实的理论基础。考虑到该病的自发缓解率及免疫抑制剂多样的副作用，免疫抑制剂种类的选择和应用时机对于患者的预后意义重大。他克莫司作为一种新型钙调磷酸酶抑制剂，最初被应用于器官移植领域。它可以抑制T细胞内钙离子依赖性信号传导通路，抑制T细胞活化和增殖；另一方面，通过抑制白介素-2基因的激活，抑制B淋巴细胞生长并产生一系列自身抗体，最终起到免疫抑制作用，达到治疗肾小球疾病的目的[10]。2016年，Shen等[11]的研究亦提出他克莫司可以通过抑制嘌呤霉素氨基核苷诱导的足细胞损伤来减少蛋白尿。

2007年，Praga等[7]的随机对照实验显示，单用他克莫司方案在第6、12、18个月的缓解率分别达到了58%、82%及94%，显著高于保守治疗组。2017年，Liang等[12]的随机对照研究也提出单用他克莫司在治疗第12个月时达到了80%的缓解率，与糖皮质激素联合静脉滴注环磷酰胺方案疗效相当。本研究中，单用他克莫司方案在治疗12个月时的缓解率为79.4%，与既往研究相似。同时，本研究观察到他克莫司可能在治疗早期更快地减少蛋白尿(随访1个月时P=0.039，2个月时P=0.017)，但在之后的随访过程中，该差异并不显著。

虽然他克莫司治疗膜性肾病疗效确切，但其肾毒性仍然是一个不可忽视的问题。他克莫司的肾毒性有两种表现形式，包括急性肾毒性和慢性肾毒性。急性肾毒性可逆，与CNIs引起的肾小球入球小动脉收缩，肾脏血流灌注下降相关。慢性肾毒性通过影响肾脏血管、小管间质和肾小球这三大重要组成部分引起不可逆的肾功能损伤，而其诊断需要肾组织活检明确[13-15]。本研究中，他克莫司组有4人发生了肾功能异常，其中3例在他克莫司减量后肾功能恢复正常。1例在观察结束时肾功能仍未恢复，由于未行重复肾活检，并不能确定该患者的肾功能损伤为他克莫司相关还是疾病本身进展。该不良反应也提示，治疗过程中需要严密监测他克莫司血药浓度及肾功能变化。

本研究观察到，他克莫司组其他的不良反应还包括肢体震颤、糖耐量异常、感染等，经过他克莫司减量或者对症处理后上述不良反应可缓解。环磷酰胺联合糖皮质激素组主要的不良反应有白细胞下降、肝功能异常、消化道症状、感染等，其中1例患者因白细胞下降患肺部真菌感染，不得不更换为保守治疗方案，并且需要长期抗真菌药物治疗。两组不良反应总发生率相比，差异有统计学意义(P=0.028)，即单用他克莫司方案与糖皮质激素联合环磷酰胺方案对比，不良反应更少，更温和可控，但是这一结论仍需大样本研究来证实。同时本研究发现，两种治疗方案发生的不良反应种类有所不同，这提示在临床工作中要综合考虑患者的年龄、性别、免疫状态以及是否有合并症(如糖尿病、肝功能损伤)等因素制订个性化的治疗方案。

综上所述，单用他克莫司方案治疗IMN在短期内有与糖皮质激素联合环磷酰胺相当的缓解率，且安全性较高，值得临床推广使用。但是该方案对于肾脏的远期预后，仍需要大样本、多中心、长期随访的随机对照研究来证实。