TPO-Ab阳性亚临床甲状腺功能减退症孕妇孕期治疗临床效果评价

倪 艳

厦门市妇幼保健院产科，福建厦门 361000

亚临床甲状腺功能减退症（subclinical hypothyroidism，SCH），简称亚甲减，指多种原因引起的甲状腺激素（TH）合成、分泌或生物效应不足所致的一组内分泌疾病，常常仅有血清促甲状腺激素（TSH）水平轻度升高，血清甲状腺激素（FT4，FT3）水平正常，患者多数无甲减临床症状。有研究表明，尽管甲状腺功能正常，亚临床甲减的孕妇的后代智力发育仍然减慢[1]。有研究报道，SCH还是妊娠期糖尿病和妊娠期高血压疾病的危险因素，对妊娠结局影响较大[2]。亚甲减患者的治疗，应根据患者的具体情况而定，多采用左甲状腺素钠治疗。而合并甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）阳性的患者即使没有甲减临床症状，因其发展为临床型甲减的可能性较大，因此需要及时治疗[3]。本研究拟通过回顾性分析在我院门诊产检筛查甲状腺功能发现TPOAb阳性亚临床甲状腺功能减退症孕妇孕期治疗及合并症、分娩方式比较，探讨孕期使用左甲状腺素钠治疗TPO-Ab阳性亚临床甲状腺功能减退症的实际临床效果及评价其临床意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究收集2014年1月～2017年1月在厦门市妇幼保健院门诊进行产检筛查出TPO-Ab阳性的亚临床甲状腺功能减退症并在本院住院分娩的110例孕妇。所有孕妇纳入标准：（1）年龄20～35岁；（2）孕期筛查甲状腺功能提示TSH升高、TPOAb阳性，未见临床甲状腺功能减退症状。排除标准：（1）明显的肝脏、肾脏、心血管、呼吸系统或神经系统合并症；（2）有甲亢病史治疗后的恢复期；（3）服用多巴胺拮抗剂或含碘药物等孕妇；（4）三维超声检查显示有胎儿异常；（5）孕早期服用过有致畸作用的药物；（6）对左甲状腺素钠药物过敏。

根据孕期是否进行甲状腺激素治疗分为实验组和对照组，实验组68例，其中初产妇49例，经产妇19例，平均年龄（29.8±2.4）岁，体重指数（20.45±3.15）kg/m2；分娩结局：剖宫产21例，顺产47例。分娩孕周39～41周，平均（39.05±1.25）周。对照组42例，其中初产妇28例，经产妇14例，平均年龄（30.1±3.0）岁，体重指数（21.17±2.51）kg/m2；分娩结局：剖宫产13例，顺产29例。分娩孕周38～40周，平均（39.02±1.05）周。所有入组孕妇均具有高中以上学历，生活范围均在城市内。两组孕妇的基本情况比较见表1。

表1 两组孕妇基本情况比较

1.2 研究方法

本研究采用回顾性分析，所有患者与家属均知情同意，并签署知情同意书，经厦门市妇幼保健院伦理委员会批准。

根据孕妇孕期是否进行甲状腺激素干预治疗分为实验组及对照组，入组孕妇均在孕早期筛查发现甲状腺功能减退，TSH＞2.5mIU/L，TPO-Ab阳性，告知孕妇存在亚临床甲状腺功能减退症，孕妇签署知情同意书。实验组给予甲状腺素钠治疗，发现亚临床甲减存在即开始口服左甲状腺素钠片，起始剂量50μg/次，一天1次，逐步增加剂量至一天2次，直至分娩后停药。对照组孕期仅随访观察，未予左甲状腺素钠片口服治疗者。使用的左甲状腺素钠（德国默克公司，进口药品注册证号H20140052），规格50μg/片。使用化学发光免疫分析法检测甲状腺功能TSH、FT4、TPO-Ab，试剂盒为Abbott公司产品。

1.3 观察指标

（1）两组孕妇治疗期间甲状腺功能变化情况、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病患病率以及分娩时剖宫产率。（2）两组新生儿早产率、重度黄疸发生率以及吸入性肺炎患病率。

1.4 统计学处理

所有数据应用SPSS19.0统计软件，采用χ2检验或者非配对t检验进行统计分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组孕妇甲状腺功能基本情况比较

实验组和对照组孕妇体重指数、基线甲状腺功能比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

表2 两组孕妇甲状腺功能基本情况比较（TPO-Ab阳性）

2.2 两组孕妇孕期合并症发生率及剖宫产率比较

实验组妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病发生率及分娩时剖宫产率分别为11.76%、17.65%、30.89%，对照组妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病发生率及分娩时剖宫产率分别为11.90%、16.67%、30.95%，两组数据比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

2.3 两组孕妇甲状腺功能比较

实验组进行左甲状腺素钠片治疗后，随访甲状腺功能，TSH逐渐下降，FT4稍上升，与对照组治疗后TSH数值比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表3 两组孕妇妊娠合并症、剖宫产率比较[n（%）]

表4 两组孕妇治疗前后甲状腺功能比较（x ± s）

2.4 两组孕妇分娩的新生儿出生后患病率比较

实验组孕妇分娩的新生儿早产率、重度黄疸发生率及吸入性肺炎发生率分别为10.3%、14.7%、4.4%；对照组孕妇分娩的新生儿早产率、重度黄疸发生率及吸入性肺炎发生率分别为11.9%、14.3%、4.8%；两组孕妇分娩的新生儿患病情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组孕妇分娩的新生儿患病情况比较[n（%）]

3 讨论

甲状腺功能减退症病因较复杂，多数由于结构或功能异常引起甲状腺激素合成障碍，引起甲状腺功能减退。SCH则由于甲状腺激素合成或释放有障碍，甲状腺激素减少，则相应减少对促甲状腺激素TSH的反馈抑制，引起TSH升高，升高的TSH刺激甲状腺肿大、增生和代偿性甲状腺激素释放增加，使血甲状腺激素（FT4）恢复正常，但这实际上是在高TSH水平下维持的甲状腺激素正常。SCH在育龄妇女中占4%～8%[4]。怀孕期间，为了满足不断增加的代谢需求，孕妇的甲状腺功能和TSH数值低于未怀孕成人正常范围。此外，由于妊娠时人绒毛膜促性腺激素（HCG）和TSH有交叉反应，HCG可以结合在TSH受体上并刺激甲状腺激素的产生，共同导致垂体分泌TSH减少，特别是在妊娠前3个月[5]。甲状腺功能可能会在怀孕期间发生变化，因此怀孕初期被诊断患有SCH的妇女最终可能会发展成明显的甲状腺功能减退症或自发恢复正常甲状腺功能。研究表明，亚临床甲状腺功能减退症与不孕、不良妊娠结局或新生儿患病风险增加有关，可能会增加后代神经认知缺陷的风险[6]。同时内分泌激素水平变化也可导致体内胰岛素、内皮素等水平异常，因此，SCH孕妇孕期发生妊娠期糖尿病或妊娠期高血压疾病几率明显增加[7]。

2017年发布的最新ATA指南强烈建议使用实验室或基于人群的妊娠特异性TSH参考值，推荐的TSH正常上限截断值为4.0mIU/L，但仍然建议所有TSH浓度≥2.5mIU/L的孕妇应针对TPO-Ab状态加以评估。因为免疫系统在怀孕期间受到抑制，甲状腺抗体滴度在怀孕后半年平均减少60%[8]。在一项针对16 000例孕妇的大型前瞻性研究中，患有SCH的孕妇早产率与正常甲状腺功能孕妇相比风险更高。还有，他们的后代更有可能因患有呼吸窘迫综合征而被送入新生儿重症监护室[9]。其他大型研究将甲状腺功能正常女性与SCH女性进行了比较，怀孕期间甲状腺功能变化也显示出SCH与流产、早产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、子痫、胎膜早破、宫内生长受限、新生儿低出生体重等有关，TPO-Ab的存在似乎起到了协同作用[10]。来自中国的最近一项大型前瞻性研究显示，与正常甲状腺功能女性相比，SCH孕妇流产的可能性是正常甲状腺功能女性的3.4倍，当这些妇女也有TPO-Ab阳性时，这种风险增加了两倍[11]。

本实验中两组孕妇孕期妊娠期高血压疾病和妊娠期糖尿病发生率间比较无明显差异，分娩方式上两组间比较差异也无统计学意义（P＞0.05）。在新生儿患病率方面，两组新生儿出生后发生早产、重度黄疸、吸入性肺炎患病率之间比较差异也无统计学意义（P＞0.05）。实验数据与文献报道有所不同，考虑这可能与病例的选择、样本数量的大小以及不同医院医护人员的经验、水平不同相关，我们选取的实验病例检测的SCH孕妇孕期TSH升高均在4mIU/L之下，合并TPO-Ab阳性并没有增加母婴并发症发生率，考虑与实验样本例数较少也可能相关，仍需继续增加样本量以完善实验数据分析。

而SCH的治疗多采用左甲状腺素钠（L-T4）替代治疗，从小剂量开始，初始剂量一般为50～75μg/d，逐渐加量，直至血清TSH达到正常水平。有证据表明，使用左甲状腺素钠治疗TSH≤4.0mIU/L的SCH孕妇可以明显减低流产或早产的风险，尤其可以改善那些利用人工生殖技术受孕的孕妇的妊娠结局[12]。周臣敏等[13]对320例孕早期孕妇进行甲状腺功能筛查，并对筛查出的34例SCH患者进行药物干预治疗，结果发现治疗组早产、胎儿生长受限的发生率（均为0）明显低于未治疗组（21.4%，14.3%）。研究表明[14]，针对SCH孕妇使用LT4治疗规律口服1个月后，TSH可下降至2.5mIU/L，根据TSH调整LT4用量可以稳定TSH水平，但使用LT4治疗组和未行药物治疗干预组在流产率、妊娠期高血压疾病发生率、胎儿宫内窘迫发生率方面无显著差异。

本研究结果发现TPO-Ab阳性的孕妇孕期进行左甲状腺素钠（LT4）治疗和未用LT4治疗，两组孕妇仅在甲状腺功能TSH比较上差异有统计学差异（P＜0.05），而在母婴并发症的发生率上无统计学意义，考虑与选取的病例数据检测的SCH孕妇其TSH值在4mIU/L之下有关，已有一些Meta研究分析，提出TSH截断值在4mIU/L之下，使用LT4治疗对临床意义不大，反而增加疾病治疗负担[15]。Yamamoto等[16]对3个队列研究进行系统回顾和Meta分析认为：SCH孕妇孕期使用甲状腺激素治疗对孕妇的分娩结局、新生儿患病率、尤其是神经系统发育无有益的证据，临床实验的数据认为孕期使用LT4治疗SCH孕妇意义不大。

因此，针对TPO-Ab阳性的亚甲减孕妇是否需要左甲状腺素钠LT4在孕期治疗目前尚无定论，本实验初步研究显示TPO-Ab阳性SCH孕妇孕期给予LT4治疗后，可显著降低妊娠合并亚临床甲减患者的TSH水平，使其维持在目标范围内，对孕妇本人的甲状腺功能稳定有利，而对孕期妊娠并发症及分娩方式，新生儿的患病率方面影响不大。但实验数据有限，且随访时间短，仍需进一步随访观察婴儿发育情况及孕妇自身甲状腺功能进展情况。