恒温热灌注联合常规化疗对老年胃癌术后病人免疫功能、相关因子及生存情况的影响

陈铁 江晓晖 高志斌 朱汉达 徐爱兵 吴金东 曹广鑫 张学良 王鼎 刘浩锋

胃癌是较为常见的消化道恶性肿瘤，近年来其发病率呈逐年上升趋势，具有发病率、死亡率高及预后差等特征［1］。 随着我国老龄化的加重，老年胃癌病人数量也进一步攀升。 胃癌根治术是临床治疗胃癌的主要手段，老年人多数免疫力低下及基础疾病较多，病人术后进行单纯静脉化疗，其疗效并不理想，且易复发及远处转移［2-5］。 腹腔恒温热灌注化疗是依据癌细胞与正常细胞对温度的耐受性差异，及其对化疗药物的热增敏效应的原理，集热疗、化疗、低渗冲洗于一体的肿瘤治疗手段［6］。 本研究于胃癌术后采用腹腔恒温热灌注化疗联合常规静脉化疗，取得了满意结果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析南通市肿瘤医院2012 年5 月至2015 年3 月收治的86 例进展期胃癌术后老年病人的临床资料，依据术后是否进行腹腔恒温热灌注将其分为对照组42 例(术后未进行腹腔恒温热灌注)及观察组44 例(术后进行腹腔恒温热灌注)。 对照组男26 例，女16 例，年龄67～73 岁，平均(70.35±4.22)岁；病变部位：胃窦癌29 例，胃体癌6 例，胃底贲门癌7 例。 观察组男29 例，女15 例；年龄66 ～72 岁，平均(69.83±5.27)岁；病变部位：胃窦癌31 例，胃体癌7例，胃底贲门癌6 例。 2 组性别、年龄及病变部位等比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。 本研究中所有研究对象均知情同意。

纳入标准：(1)通过术中及术后病理学的诊断确诊为胃癌［7］；所有病例全部为行胃癌根治术且术中发现肿瘤突破浆膜面(术后病理亦证实)T4 期病人；(2)年龄≥65 岁；(3)行标准胃癌根治术；(4)无手术及化疗禁忌；(5)无腹部感染；(6)病人配合度积极。排除标准：(1)免疫功能缺陷、造血系统障碍或全身感染者；(2)严重心、肝、肾等脏器功能不全者；(3)预计生存期低于6 个月；(4)合并脑转移、其他恶性肿瘤者。

1.2 治疗方法 对照组采用常规静脉化疗方案：胃癌手术后2 周，静脉滴注奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000337)130 mg/m2，第1 天；卡培他滨(上海罗氏制药有限公司， 国药准字H20073024)1500 mg，口服，2 次/d，第1 ～14 天；21 d为1 个疗程，共8 个疗程。 观察组在对照组基础上联合腹腔恒温热灌注化疗，具体方法：术后当天采用体外循环热灌注机(广州保瑞医疗技术有限公司)进行腹腔循环热灌注疗法，多西他赛75 mg/m2(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020543)＋3000 mL 生理盐水加热至38℃，注入腹腔，流速100 ～200 mL/min，腹腔内温度控制在40℃～45℃，持续1 ～1.5 h。 灌注期间，需密切监护病人心电等生理指标，根据具体情况合理调控灌注机。 灌注后，开放引流管，留1000 mL 化疗液于腹腔，每2 d 灌注1 次，共3 次。

1.3 观察指标 于常规化疗前及化疗结束1 个月，采集其空腹静脉血，通过流式细胞仪(购自德国Partec公司)检测T 淋巴细胞亚群CD4＋、CD8＋水平，并计算CD4＋/CD8＋；通过ELISA 法(试剂盒购自贝克曼库尔特公司)检测血管内皮生长因子(VEGF)及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平；通过电化学发光仪与配套试剂盒(购自西安瑞迈分析仪器公司)检测癌胚抗原(CEA)、糖蛋白抗原19-9(CA19-9)水平。

1.4 生存情况 化疗后通过电话或复诊方式进行随访，对2 组病人1 年、3 年生存率进行比较分析。

1.5 统计学分析 采用SPSS 19.0 软件整理分析数据，计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方检验；计量资料以均数±标准差()表示，组间比较采用t检验。 P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组免疫功能比较 化疗后，对照组CD4＋、CD8＋、CD4＋/CD8＋与化疗前比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)；而观察组的CD4＋、CD4＋/CD8＋明显高于化疗前及对照组(P＜0.05)，CD8＋明显低于化疗前及对照组(P＜0.05)。 见表1。

表1 2 组免疫功能指标比较

注：与化疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

组别 时间 CD4＋（%） CD8＋（%） CD4＋/CD8＋对照组（n＝42） 化疗前 31.52±4.16 35.41±5.28 0.89±0.17化疗后 30.07±5.62 35.79±4.80 0.88±0.15观察组（n＝44） 化疗前 30.79±5.20 35.17±4.35 0.87±0.13化疗后 41.65±6.33*△ 30.61±3.88*△ 1.38±0.25*△

2.2 2 组相关因子水平比较 化疗后，2 组VEGF 及MMP-9 水平均明显低于化疗前(P＜0.05)，观察组较对照组更低，差异均有统计学意义(P ＜0.05)。 见表2。

表2 2 组相关因子水平比较

表2 2 组相关因子水平比较

注：与化疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

组别 时间 VEGF（pg/mL） MMP-9（ng/mL）对照组（n＝42） 化疗前 183.26±15.77 237.52±33.15化疗后 110.41±12.36* 135.07±23.49*观察组（n＝44） 化疗前 185.06±20.14 235.10±30.20化疗后 73.64±8.76*△ 93.14±10.07*△

2.3 2 组肿瘤标记物水平比较 化疗后，2 组CEA 及CA19-9 水平均明显低于化疗前(P＜0.05)，观察组较对照组更低，差异均有统计学意义(P ＜0.05)。 见表3。

表3 2 组肿瘤标记物水平比较

表3 2 组肿瘤标记物水平比较

注：与化疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

组别 时间 CEA（μg/L） CA19-9（U/mL）对照组（n＝42） 化疗前 46.20±7.58 75.69±10.12化疗后 19.37±3.40* 35.36±4.15*观察组（n＝44） 化疗前 48.63±8.22 77.50±11.04化疗后 11.75±2.08*△ 21.41±2.88*△

2.4 2 组生存情况比较 观察组化疗后1 年生存率(90.91%)与对照组(88.10%)比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；观察组化疗后3 年生存率显著高于对照组(75.00%比50.00%，P＜0.05)。

3 讨论

腹腔恒温热灌注化疗方式将热疗与化疗相结合，具有明显杀灭癌细胞、延长药物作用时间、强化机体免疫的作用，从而可有效防止病灶转移及复发［6］。

T 淋巴细胞亚群水平变化可有效反映机体细胞免疫功能的变化，其中CD4＋、CD4＋/CD8＋所占比例越高，机体免疫功能越强，而CD8＋水平越高，机体免疫功能就越弱。 本研究发现，化疗后，对照组CD4＋、CD8＋、CD4＋/CD8＋与化疗前差异无统计学意义，而观察组的CD4＋、CD4＋/CD8＋明显高于化疗前及对照组，CD8＋明显低于化疗前及对照组。 提示腹腔恒温热灌注化疗联合常规静脉化疗可有效改善老年胃癌病人的免疫功能。 因为恒温热灌注化疗的高温增加了肿瘤细胞的抗原性，激活机体的细胞免疫应答，同时细胞受热时能启动热休克蛋白基因，促进热休克蛋白的合成，并特异性地参与肿瘤免疫过程，进而改善老年胃癌病人衰退的免疫功能［8-9］，提高临床治疗效果。

VEGF 是现阶段发现能促内皮细胞有丝分裂的强力因子，也是促进肿瘤血管生长的重要调节因子，直接参与肿瘤血管的形成，其水平可反映肿瘤的侵袭能力［10-11］；MMP-9 是MMP 中分子量最大的酶，不仅能降解胞外基质及基底膜，还能改建胞外基质，与肿瘤新生血管的形成、侵袭及转移密切相关［12］。 CEA 及CA19-9 为胃癌临床常用的肿瘤标志物，可根据其表达水平评估癌症的临床疗效及预后。 本研究发现，化疗后，对照组VEGF、MMP-9、CEA 及CA19-9 水平明显低于化疗前，而观察组则明显低于化疗前及对照组。 提示腹腔恒温热灌注化疗联合常规静脉化疗可有效抑制肿瘤血管的生长，临床治疗效果显著。 因为腹腔恒温热灌注化疗的热疗降低了细胞的稳定性，对癌细胞进行杀灭；增加了腹腔内抗癌药物浓度，为腹腔提供持久恒定的高药物浓度，从而延长药物与腹腔内器官充分、均匀的接触时间；大量循环灌注模式可冲刷掉大量未着床的癌细胞并排出腹腔，起到抑制癌细胞的着床及复发转移的效果。 此外，结果显示，腹腔恒温热灌注化疗联合常规静脉化疗可有效控制病人病情的发展，显著延长老年胃癌术后病人的寿命。 王启船等［13］研究结果亦显示，胃癌根治术后腹腔恒温热灌注联合全身化疗有利于增强病人临床疗效，提高病人的远期生存率。

综上所述，腹腔恒温热灌注化疗联合常规静脉化疗可有效改善老年胃癌病人的免疫功能，抑制肿瘤血管的生长，延长了病人的生存时间，具有一定的临床推广意义。